"La
vida es una comedia para quienes piensan
y una tragedia para quienes sienten"
H. Walpole
JUAN JOSÉ
ESPINÓS GÓMEZ
JOAN BALASCH CORTINA
ENRIQUETA BARRANCO CASTILLO
ROBERTO LERTXUNDI BARAÑANO
JUAN JOSÉ PARRILLA PARICIO
|
|
| INTRODUCCIÓN |
|
| El
elevado número de usuarias de anticonceptivos hormonales orales
(AHO), en su mayor parte mujeres sanas, ha condicionado que estas
sustancias estén entre las más ampliamente investigadas
y controladas. Curiosamente, su uso siempre ha estado rodeado de cierta
polémica marcada en gran medida por los efectos indeseables
que potencialmente condicionaban. Sin embargo, si atendemos a estadísticas
relativamente obsoletas podemos objetivar que la toma de AHO ya evitaba
hace 2 o 3 décadas en Estados Unidos aproximadamente 50.000
ingresos hospitalarios al año y que la mortalidad materna en
mujeres no usuarias era 5 veces mayor. Aun así, en esta especial
relación riesgo-beneficio existen muchos aspectos controvertidos
que probablemente no están condicionados por un factorúnico
sino que dependen de la combinación de varios. |
AHO
Elevado número usuarias
Ampliamente investigados
•
Su Utilización ha
condicionado:
ll
Ingresos obstétricos
ll Morbi-mortalidad materna
|
| Entre
éstos cabría destacar el gran número de preparados
utilizados que difieren tanto en las dosis administradas como en su
composición, la diversidad de usuarias (mujeres sanas con o
sin factores de riesgo, existencia de enfermedades concomitantes,
factores raciales, etc.) o la baja incidencia de algunos de los efectos
secundarios cuyo estudio y análisis requiere amplios estudios
poblacionales durante períodos de tiempo relati vamente largos. |
Gran
n° preparados
diferentes
Peculiaridades
de cada usuaria
|
|
En base a estas
consideraciones se han descrito toda una serie de efectos beneficiosos
no liga dos directamente a aspectos anticonceptivos y unos riesgos
potenciales para la salud de las usuarias. En algunos casos las
diferencias de criterio entre los diversos autores son mínimas
y existe un acuerdo general en que los efectos secundarios (positivos
o negativos) se consideren como bien establecidos, sin embargo en
otros la divergencia es la tónica, por lo que en la actualidad
se consideran aspectos controvertidos.
CAMBIOS METABÓLICOS INDUCIDOS POR LOS ANTICONCEPTIVOS
|
Efectos
secundarios con baja incidencia:
son necesarios
estudios poblacionales
largos
Beneficios
Riesgos
potenciales
|
| La
mayoría de productos farmacológicos que son ingeridos
y pasan al torrente circulatorio, sobre todo cuando las tomas se realizan
de forma continuada, comportan una adaptación del metabolismo.
Aunque se han descrito un gran número de modificaciones metabólicas
ligadas a los AHO es importante resaltar que en su mayoría
no tienen ninguna repercusión patológica. |
Cambios
metabólicos por AHO
Coagulación
|
|
Sistema de
la coagulación (1). Sobre el sistema de coagulación
el etinilestradiol induce incrementos dosis dependientes de los
factores V, VII, VIII, IX y X, de la agregabilidad plaquetaria y
de la viscosidad plasmática. Junto con una reducción
de la antitrombina III crean un estado de hipercoagulabilidad, que
sin embargo está equilibrado por el incremento en la producción
de sustancias con capacidad fibrinolítica.
Estos cambios
no tienen repercusión clínica en mujeres normales,
sin embargo pueden incrementar el riesgo de tromboembolismo en mujeres
con alteraciones congénitas del sistema de la coagulación,
entre las que destacan el déficit de antitrombina III o la
resistencia a la proteína C activada.
|
•
ll Factores: V,VII,VIII,IX,X
• ll Antitrombina III
• ll Fibrinolisis
•
ll Resistencia a la proteína C activada
|
| Recientemente
se ha descrito que los AHO, y en especial los que contienen gestágenos
de tercera generación, pueden inducir, por mecanismos aún
no aclarados, una resistencia adquirida al efecto anticoagulante de
la proteína C activada similar en grado al que presentan las
pacientes heterozigotas para este defecto (2). |
Todo
ello sin repercusión
clínica en mujeres normales |
| Metabolismo
hidrocarbonado. Los AHO inducen aumentos dosis dependientes de
las concentraciones basales y estimuladas de insulina y glucosa (3,4).
En principio se pensó que el efecto diabetógeno estaba
directamente relacionado con el componente gestagénico (y en
particular con su potencia androgénica) al apreciarse una disminución
tanto de la afinidad como del número de receptores periféricos
de insulina (5). Sin embargo, la insulinoresistencia (sensibilidad
disminuida en un 30-40%) está condicionada en gran proporción
por el componente estrogánico (figura
n.°1). |
Hidratos
de Carbono
ll
Resistencia a la insulina
|
| Los
mecanismos implicados van desde un aumento de las concentraciones
circulantes de otras hormonas, como el cortisol, la prolactina o la
hormona de crecimiento, con marcada actividad antiinsulínica,
hasta déficits vitamínicos. Es lógico deducir
que las modificaciones son más aparentes con los preparados
de 50 mcg. y gesta genos de segunda generación que con preparados
microdosificados y compuestos de tercera generación en los
que apenas se aprecian cambios significativos y silos hay se encuentran
dentro del rango de la normalidad. Asimismo, no se ha constatado que
el uso de AHO aumente la incidencia de diabetes gestacional, intolerancia
a la glucosa o diabetes tipo II (6). |
Más
aparente con so mcg. y gestágenos 2ª generación
NO
ll clínico de intolerancia a la glucosa
|
Metabolismo
lipídico. La influencia de las hormonas esteroideas sobre
el metabolismo lipídico puede ser directa o indirecta. De forma
directa pueden interferir en la acción de los receptores hepáticos
de LDL, responsables del secuestro del colesterol, y en consecuencia,
protectores de la ateromatosis. También pueden actuar mediante
la inducción de enzimas como la lipoprotein-lipasa o la lipasa
endotelial hepática que están directamente involucradas
en las vías de metabolización de las grasas.
|
Lípidos
Acción
de esteroides en:
•
Receptor hepático de LDL
• Lipoprotein lipasa
• Lipasa endotelial
|
Estas
modificaciones se producen de forma progresiva durante los tres primeros
meses de la toma y dependen del número de moléculas
a
metabolizar por el hígado, de su configuración y conformación.
Como consecuencia, y a las dosis utilizadas normalmente, el 17-beta
estradiol, el mestranol y el etinilestradiol incrementan la síntesis
de triglicéridos y HDL por el hígado, la metabolización
de LDL y la liberación de VLDL. |
Estrógenos
•
ll Triglicéridos
• ll HDL
• ll LDL
• ll Liberación de VLDL
|
|
Los gestágenos,
que combinan efectos gestagénicos y androgénicos,
tienen una acción contrapuesta, que depende de las dosis
y el grado de
androgenicidad (figura
n.º 2). El levonorgestrel (relativamente androgénico)
en régimen monofásico tiende a elevar las concentraciones
de LDL y apo B y a disminuir las concentraciones de HDL y apolipoproteina
A1. Sin embargo, los preparados trifásicos y monofásicos
con noretindrona apenas modifican los niveles de LDL, HDL, apo A
y sólo se ha apreciado un discreto aumento de apo B (7,8).
|
Gestágenos
•
Efectos opuestos
|
| Los
gestágenos de tercera generación, de menor potencia
androgénica que el levonorgestrel, apenas modifican la acción
estrogénica sobre el perfil lipídico, y por lo tanto,
el efecto neto es positivo (sin variaciones del colesterol total,
con incremento de la HDL y la apo A y una disminución de la
LDL y apo B). En general cuando se combinan estrógenos y gestágenos
el resultado final es consecuencia de su suma algebraica y el incremento
estrógeno-dependiente de la HDL se contrarresta según
la dosis y potencia androgénica del gestágeno asociado. |
Gestágenos
tercera generación
•
Apenas modifican la
acción de los estrógenos.
|
| Como
conclusión se puede señalar que el uso de AHO no parece
condicionar un aumento del riesgo de ateromatosis, y en caso de producirse
son los otros factores de riesgo (tabaco, hipertensión arterial,
etc.) los que favorecen su instauración (9) . |
NO
ll riesgo de ateromatosis |
| Tensión
arterial (TA). Las variaciones de tensión arterial vienen condicionadas
por múltiples factores tanto extrínsecos (sustancias
vasodilatadoras y vasoconstrictoras) como intrínsecos (pared
vascular). Los estrógenos ejercen un efecto beneficioso sobre
la pared vascular favoreciendo la vasodilatación y disminuyendo
el apósito de las placas de ateroma. En cambio, los gestágenos
podrían tener un efecto contrapuesto que conlleva que preparados
monofásicos que contienen levonorgestrel se acompañen
de un discreto aumento de las tensiones sistólicas y diastólicas
(media de 3 a 7 mm Hg) (10). |
Tensión
arterial
•
Estrógenos: efectos
beneficiosos
• Gestágenos: aumentan TA
|
Los
gestágenos menos androgénicos no modifican las cifras
tensionales e incluso preparados como el gestodeno o la drosprirenona,
dada su actividad antimineralcorticoide, pueden acompañarse
de descensos de la tensión arterial en pacientes con hipertensión
leve (1T). No existen factores predictivos de esta respuesta (antecedentes
de toxemia o enfermedades renales), y en cualquier caso, el incremento
no alcanza niveles clínicamente significativos.
|
•
3ªgeneración:
No tienen efectos sobre TA
No
significación clínica
|
| Metabolismo
hepático. Los AHO inducen cambios en la biosíntesis
de proteínas hepáticas. La administración de
estrógenos aumenta la síntesis de las proteínas
portadoras de esteroides (SHBG), las del cortisol y tiroxina (CBG
y TBG), la alfa-1-antitripsina, la ceruloplasmina, la transferrina,
la alfa-2-macroglobulina, etc., siendo el efecto gestagénico
contrapuesto al inducido por los estrógenos. Asimismo los estrógenos
disminuyen la metabolización hepática de cortisol que
junto al desplazamiento que favorecen los gestá genos de su
proteína portadora, conlleva un incremento neto de sus concentraciones
libres plasmáticas. El aumento de la velocidad de sedimentación
es consecuencia de un incremento paralelo del fibrinógeno.
Los cambios en el metabolismo de las vitaminas son mínimos:
ligero aumenta de la vitamina A y disminución de la vitamina
B, los folatos y el ácido ascórbico sin inducir cuadros
de hipovitaminosis ni requerir suplementos en mujeres que ingieren
dietas equilibradas (12). |
Hígado
ll
SHBG, CEG, TBG
ll Cortisol
ll Fibrinógeno
ll Vit. A
ll
Vit. B
ll
Folatos
ll
Ac. Ascórbico
|
|
Otros efectos
de menor relevancia son: incrementos en la producción de
angiotensinógeno, y aumento más importante de la prolactina
en res
puesta a la hipoglicemia o TRH. Más controversias existen
en torno a los cambios inducidos sobre la hormona de crecimiento.
No parece modificar sus concentraciones básales, sin embargo
pueden condicionar una respuesta más elevada tras pruebas
de estimulación con tolbutamida o ejercicio.
EFECTOS BENEFICIOSOS NO ANTICONCEPTIVOS BIEN ESTABLECIDOS
El uso de AHO
se relaciona con importantes beneficios para la salud no ligados
estrictamente a la contracepción entre los que destacan:
|
Efecto
controvertido sobre HGH |
| Volumen
menstrual. Los AHO regulan el ciclo menstrual y disminuyen el
volumen total de pérdida entre un 60 y un 80%. Como consecuencia
disminuye el riesgo de anemia ferropénica (se evitan 320 casos
de anemia por cada 100.000 usuarias) tanto en usuarias actuales como
en pasadas (probablemente por un incremento de los depósitos
de hierro). Además se ha observado mejoría en los casos
de anemia de células falciformes (13). |
Efectos
beneficiosos
establecidos
•
Regulación ciclo
menstrual
• ll volumen menstrual
|
| Dismenorrea.
Constituye la causa más frecuente de absentismo laboral entre
la población femenina trabajadora de Estados Unidos, afectando
al 50% de la población total siendo en un 10% de estas mujeres
muy severa. Los AHO inducen una mejoría en un 90% de los casos
desapareciendo la sintomatología casi en la mitad de los casos.
Se han mostrado más efectivos la minipíldora y los AHO
de altas dosis aunque parece que también los preparados microdosificados
son efectivos. La mejoría se atribuye a la inhibición
de la ovulación y a la disminución de la producción
de prostaglandinas consecuencia de una proliferación endometrial
menor (14). |
•
Disminución dismenorrea
• ll producción
prostaglandinas |
| Enfermedad
inflamatoria pélvica (EIP) (15,16), Las mujeres usuarias de
AHO tienen un riesgo inferior de presentar una EIP estimado entre
un 50-60%. El beneficio parece limitado a las usuarias actuales de
12 o más meses y no se mantiene tras el cese de la toma. La
reducción del riesgo se da especialmente en aquellas infecciones
transmitidas por continuidad, como la gonococia. También se
ha apreciado que la severidad de la EIP en usuarias de AHO es menor,
y por lo tanto, disminuye el porcentaje de casos que requieren hospitalización. |
•
ll Riesgo de EIP y de su severidad, durante la toma de AHO.
Mecanismos
de protección
ll espesor moco cervical
ll menstruación retrógrada
|
Entre
los mecanismos que pueden favorecer la protección se han descrito
cambios en el moco cervical (que es más espeso e impide el
ascenso de gérmenes desde el tracto inferior), la atenuación
de la respuesta inflamatoria que induce los esteroides y la disminución
del flujo menstrual y por lo tanto de la menstruación retrógrada.
|
ll
Cervicitis clamidiásicas
ll
Ectopia cervical
|
La
mayoría de estudios han constatado un riesgo doble o triple
de infección por clamidias, en especial la cervicitis Clamidiásica
(17). El factor condicionante parece ser la extensión de la
zona de transformación o epitelio columnar desde el ando al
exocervix. Sin embargo, la incidencia más alta de estas cervicitis
no se acompaña de un incremento de EIP clamidiásicas
ni de un porcentaje más alto de esterilidades de origen tubárico
(18). En consecuencia, los AHO tienen una acción diferencial
sobre el tracto genital superior e inferior siendo el resultado foral
una disminución de la morbilidad de origen infeccioso.
|
NO
ll EIP Clamidiásica
•
ll Morbilidad de origen infeccioso
|
| Embarazo
ectópico. Su aparición durante la toma es excepcional
(1 por cada 100.000 usuarias/año) siendo la protección
superior al 90%. Es consecuencia directa de la inhibición de
la ovulación. |
•
ll Gestaciones ectópicas |
| Patología
benigna de mama. Parecen disminuir el riesgo entre un 50 y un
75% de presentar tanto enfermedad fibroquística como fibroadeno
mas (19). La disminución del riesgo se limita a las usuarias
actuales o anteriores (no más de un año) y aumenta con
la duración del uso. La protección se considera probada
para los AHO de 50 o más microgramos de etinilestradiol aunque
clásicamente el efecto beneficioso ha sido atribuido al componente
progestacional (20). No existen datos de que la disminución
del riesgo se mantenga con los AHO microdosificados con gestágenos
de tercera generación. |
•
ll Mastopatía Fibroquística
• ll Fibroadenomas
Atribuido a los gestágenos |
| Quistes
de ovario (21). Existe una disminución del riesgo de un
50% en la aparición de quistes funcionales y de un 80% de quistes
luteínicos. Sólo afecta a usuarias actuales y la protección
está relacionada con la dosis estrogénica. No existen
evidencias de que los preparados multifásicos tengan un efecto
protector menor. También existen dudas respecto a preparados
microdosificados con gestágenos de tercera generación
y en especial con los que contienen 20 mcg. de etinilestradiol (22). |
•
ll Quistes ováricos funcionales
• ll Quistes luteínicos
Existen
dudas con 20 mcg. de EE
|
| Cáncer
de endometrio (23,24) . Se ha demostrado que el uso de AHO durante
12 meses supone una reducción de un 50% del riesgo potencial
de los tres principales tipos histológicos de cáncer
(adenocarcinoma, adenoacantoma y carcinoma adenoescamoso), porcentaje
que aumenta tras 3 años o más de uso. Este efecto se
mantiene al menos 15 años tras la interrupción del tratamiento
y protege especialmente a mujeres de riesgo como las nulíparas.
Aunque no se conocen con exactitud las bases fisiológicas que
impiden el desarrollo de estas neoplasias, tanto el estado pseudoatrófico
del endometrio que impide el desarrollo de hiperplasias junto a la
compensación de factores de riesgo endógeno (obesidad,
resistencia insulínica, etc.), así como el cambio de
susceptibilidad celular a carcinógenos son posibles mecanismos.
Son protectores tanto los preparados macro como microdosificados con
gestágenos de segunda generación, no existiendo datos
para los de tercera generación (25) . |
•
ll Cáncer de endometrio
Mecanismos
posibles de
protección
Pseudoatrofia
endometrial
ll
Susceptibilidad celular a carcinógenos
|
| Cáncer
de ovario (26,27). Los estudios comparativos con preparados macro
y microdosificados con gestágenos de segunda generación
señalan una reducción media del riesgo del 40-50% que
se mantiene tras la finalización de la toma al menos durante
10 a 15 años (28,29). El grado de protección está
en relación directa al tiempo de uso y es ya perceptible a
partir de los 3 a 6 meses del inicio de la toma. No se conocen los
mecanismos básicos que influyen favorablemente en la disminución
del riesgo del cáncer de ovario, no obstante la supresión
de la ovulación y la ausencia de microtraumatismos en la superficie
del ovario y la reducción del estímulo de las gonadotrofinas
parecen ser los factores condicionantes. |
•
ll Riesgo de Cáncer de ovario
Mecanismos
posibles de
protección
Supresión
de la ovulación
ll
Estímulo de las GnH
|
| El
efecto beneficioso es evidente a partir de los 6 meses, consiguiéndose
tras 10 años de uso una reducción de un 80% del riesgo.
Esta protección que está probada para preparados monofásicos
posiblemente sea extensible a los preparados multifásicos.
Sin embargo, opiniones recientes señalan que el efecto podría
perderse con preparados de muy baja dosis y gestágenos de tercera
generación por su efecto diferencial sobre las gonadotrofinas
y la actividad ovárica, por lo que incluso se ha propugnado
que sería recomendable el empleo de preparados de 50 mcg. durante
un mínimo de dos años. También queda por establecer
si el efecto protector de los AHO se da en los casos de cáncer
de ovario familiar. |
¿?
Con muy baja dosis de EE
+ gestágenos de 3ª generación |
|
Manifestaciones
hiperandrogénicas. El uso de AHO mejora el acné
tanto en adolescentes como en mujeres de más edad, así
como los de hirsutismo moderado que afectan a una de cada cuatro
mujeres de los países mediterráneos. En especial los
preparados de AHO que contienen acetato de ciproterona. En este
sentido cabe señalar que los gestágenos de 3ª
generación tienen más poder antiandrogénico
que los utilizados anteriormente (30), Habitualmente el efecto beneficioso
no persiste tras el cese de la toma de AHO.
EFECTOS BENEFICIOSOS NO ANTICONCEPTIVOS
CONTROVERTIDOS
Son aquellos
efectos en los que no existe una unanimidad entre los diferentes
autores, ya que en algunos estudios los AHO señalan una clara
influencia beneficiosa y en otros no parecen modificar el curso
de las enfermedades estudiadas.
|
•
Manifestaciones
hiperandrogénicas |
| Miomas
uterinos (31,32) . El estudio de la Oxford Family Planning Association
señalaba que las usuarias de 10 o más años tienen
una disminución del riesgo de un 20-30%. Sin embargo, estudios
más recientes concluyen que la toma de AHO no influye en la
historia natural de los miomas uterinos. |
Efectos
beneficiosos
controvertidos
•
Miomas uterinos
|
| Artritis
reumatoide. Existen datos contradictorios al respecto. Mientras
los estudios europeos señalan una disminución del riesgo
de hasta un 60% (33), los americanos no encuentran relación
alguna (34). Datos recientes señalan, que más que prevenir
la enfermedad, los AHO modificarían su curso, impidiendo la
evolución de grados leves a otros más severos (35). |
•
Modificación de la evolución de artritis reumatoide |
| Osteoporosis.
La osteoporosis aparece más tarde y tiene una evolución
más lenta en mujeres que han tomado AHO. Asimismo, las usuarias
anteriores tras la menopausia gozan de una densidad mineral ósea
más conservada, existiendo una relación directa entre
el grado de protección y el tiempo de exposición (36)
. No obstante, no conocemos el impacto que el consumo de AHO en edades
reproductivas tiene sobre la incidencia de fracturas en edades avanzadas.
También se ha propuesto que la toma de AHO durante la perimenopausia
y en las etapas precoces de la postmenopausia como una oferta válida
en la prevención de la perdida de masa ósea. Lindsay
sugiere un aumento de la densidad ósea vertebral de un 1% por
año de consumo (37) . Sin embargo, el beneficio no parece persistir
lo suficiente como para tener un efecto protector. |
•
Mejoría de la densidad mineral ósea
No
persiste tras suspender la toma
|
| Endometriosis.
Existen pocos estudios que valoren la influencia de los AHO tanto
en el establecimiento de la endometriosis como sobre el curso de la
enfermedad ya instaurada. Se había postulado que la atrofia
endometrial acompañada de la disminución del volumen
menstrual que pasa a través de las trompas constituirían
factores protectores. Sin embargo, parece ser que las usuarias actuales
presentan una incidencia similar a las no usuarias y, en cambio, la
toma previa (al menos durante un año) podría acompañarse
de un riesgo superior (37,38). A la vista de estos resultados podría
señalarse que los AHO no parecen modificar la aparición
de implantes (que dependería de otros factores como los inmunológicos),
aunque sí impedirían su evolución, permaneciendo
las células endometriales ectópicas en estado quiescente,
con la consiguiente reactivación tras el cese de la toma. |
•
Endometriosis
No
modifican la aparición de implantes
Si
impiden su evolución
|
|
En esta misma
línea y, aunque no existen datos concluyentes, se ha apreciado
que en las mujeres diagnosticadas y tratadas (por vía laparoscópica
o laparotómica) de endometriosis y sin deseos de gestación
actuales, la toma de un AHO monofásico evita la reaparición
de la sintomatología asociada y posiblemente la reactivación
de focos no visualizados durante el acto quirúrgico y/o la
evolución de aquellos a los que no se pudo acceder por problemas
mecánicos.
EFECTOS SECUNDARIOS PERJUDICIALES
|
Reaparición
de
sintomatología asociada
|
|
La administración
de una sustancia comporta cambios en el organismo diana que en algunos
casos se traduce en la aparición de efectos secundarios negativos.
Nos es imposible individualizar los efectos adversos de cada preparado,
sin embargo a la hora de realizar una valoración global siempre
tendremos presente que cada preparado tiene una composición
y unas dosis diferentes e incluso que las características
de la población de mujeres en la que se estudian los efectos
secundarios varía de unas zonas demográficas a otras.
EFECTOS SECUNDARIOS PERJUDICIALES SUBJETIVOS O MENORES
|
Efectos
perjudiciales
Diversos
preparados
Características de las
usuarias
|
| Incremento
de peso. Aunque es frecuente cierta retención hídrica
durante los primeros tres meses, no se ha demostrado que tras este
proceso de adaptación exista un aumento significativo del peso
con diferentes preparados, especialmente si estos son microdosificados
y con gestágenos de tercera generación. Sin embargo,
continua siendo un motivo de preocupación para la mayoría
de usuarias y es responsable de un alto porcentaje de abandonos. Existe
un grupo muy reducido de mujeres (menor al 5% de los casos), en las
que se desarrolla una respuesta anabólica a los esteroides.
Estos casos suelen responder a la restricción alimentaria y
al ejercicio físico. |
Efectos
menores
•
Incremento de peso
Retención
hídrica
3 primeros meses
Cambios
no significativos
|
| Náuseas
y vómitos. Al igual que el incremento de peso suelen aparecer
en los tres primeros ciclos y ceden con el uso continuado. Son secundarios
al contenido estrogénico del preparado, siendo mejor tolerados
los preparados microdosificados y de 20 mcg. |
•
Náuseas
Componente estrogénico |
| Mastalgia.
Cuando es premenstrual suele ser secundaria al efecto estrogénico
sobre áreas de hiperplasia focal de la mama. En contraposición,
cuando se presenta en el período de descanso es debida a la
retención excesiva de agua como consecuencia de la interrupción
brusca de los gestágenos. |
•
Mastalgia |
| Cefaleas.
Son muy variables y generalmente asociadas a la ansiedad de la paciente
por el hecho de tomar anticonceptivos. Cuando son de tipo migrañoso
se debe valorar la posible asociación con un prolapso valvular
y el consiguiente riesgo de un accidente vascular cerebral (microinfartos
cerebrales). La relación entre los AHO, las cefaleas migrañosas
y los infartos isquémicos cerebrales es controvertida (39)
y mientras que algunos estudios no aprecian relación alguna,
en otros el riesgo relativo asciende hasta 4. |
•
Cefaleas
Dudosa
relación entre los AHO y los infartos
cerebrales
|
| Infecciones
urinarias. Aumentan un 20% y dependen de la dosis estrogénica.
El incremento de riesgo sólo es perceptible tras 6 meses de
uso. |
•
llinfecciones urinarias |
| Hirsutismo
y/o acné. En las mujeres no hirsutas este efecto secundario
se ha atribuido a una mayor susceptibilidad cutánea a la actividad
androgénica inherente de los gestágenos de síntesis,
aunque las bajas dosis a la que son administrados dificulta que este
efecto se manifieste. En las pacientes afectas de un hiperandrogenismo
funcional o en aquellas que presentan una sensibilidad periférica
superior (hirsutismo idiopático), se ha demostrado que los
AHO ejercen una influencia positiva tras varios meses de uso (los
efectos son dificilmente perceptibles antes de 6 meses). Los mecanismos
de actuación incluyen la inhibición de la producción
de andrógenos de origen ovárico y el incremento de las
concentraciones de la proteína portadora de esteroides (y por
lo tanto la reducción de la fracción libre circulante)
evitando la unión de los metabolitos androgénicos a
la célula diana. |
•
Hirsutismo-Acné
Leve efecto androgénico
En
mujeres con hirsutismo idiopático
Efecto
positivo tras 6 meses
de uso de AHO
|
| Cervicitis
inespecífica. El riesgo relativo es tres veces superior
en usuarias de más de 6 meses. Parece estar en relación
a la dosis de gestágeno. |
•
ll Cervicitis inespecíficas |
| Candidiasis
vaginal. La relación no está bien establecida, aunque
diferentes autores sugieren que los AHO inducirían cambios
en la flora vaginal. El efecto antiestrogénico del progestágeno
crearía un ambiente propicio para el desarrollo de la cándida. |
•
ll Candidiasis vaginal dudoso |
| Cloasma.
De desarrollo lento y en relación al efecto estrogénico.
Aparece en un 5% de los casos y desafortunadamente no se produce un
blanqueamiento completo tras el cese del AHO. |
•
Cloasma
ll ligero de su aparición
|
| Cambios
en la libido. La conducta sexual varía con el ciclo menstrual
y el embarazo, aunque los factores psicógenos son preponderantes.
Se han comunicado alteraciones de la libido en un 5 a un 30% de las
usuarias disminución de la frecuencia de coitos en la segunda
fase del ciclo), aunque no está clara su relación con
el contenido hormonal de los anticonceptivos. |
•
Cambios libido |
| Depresión.
Los cambios de humor en la mujer fértil se pueden relacionar
con el ciclo menstrual. Con el uso continuado de anticonceptivos,
la mayoría de autores han señalado un aumento de cuadros
psiquiátricos con predominio de síntomas depresivos,
labilidad emocional, irritabilidad, y como consecuencia, una disminución
del rendimiento laboral. La frecuencia total es del 5 al 15% predominando
en pacientes con historia previa. Se relacionan con el contenido gestagénico,
y aunque la mayoría tienen una base psicológica se han
involucrado alteraciones del metabolismo cerebral (triftófano,
noradrenalina) en su etiopatogenia. |
•
Depresión
Labilidad
emocional
Pacientes
con antecedentes
|
| Ictericia.
Los esteroides en especial los sustituidos a nivel 17 alfa, alteran
los mecanismos de transporte biliar. Pueden originar ictericia colostática
y prurito generalizado en pacientes que en embarazos previos han presentado
ictericia idiopática recurrente. |
•
Ictericia
Pacientes con antecedentes |
|
Litiasis
biliar (41). En mujeres predispuestas los AHO aumentan el riesgo
relativo (RR) de litiasis biliar sobre todo durante el primer año
de uso. Además en casos de litiasis comprobada podrían
precipitar la clínica de cólico hepático. El
mecanismo es doble: los estrógenos inducen un incremento
del contenido en colesterol del líquido biliar y los gestágenos
disminuyen la motilidad vesicular.
EFECTOS ADVERSOS SOBRE LA FUNCIÓN REPRODUCTIVA
|
•
Litiasis biliar
ll Cuadros de cólico biliar
|
|
Amenorrea.
Tanto por la etiología como por las formas de presentación
se deben distinguir dos grupos:
|
•
Función reproductiva
|
| 1.
La menstruación silente. Se denomina así a la ausencia
de pérdida por deprivación al finalizar la toma de un
ciclo. Es secundaria a una menor proliferación endometrial
en la que la acción gestagánica predomina sobre la estrogénica
dando lugar a un endometrio atrófico, hecho que imposibilitará
la descamación endometrial. Este efecto no es permanente y
el restablecimiento de la ovulación se sigue de una proliferación
endometrial normal. La regla silente se produce en un 1% de los ciclos
durante el primer año de uso alcanzando entre un 2-10% tras
varios años. |
Menstruación
silente
Endometrio atrófico |
| 2.
Amenorrea "post pill". El porcentaje de amenorreas
post-AHO es similar al de la población general e inferior al
1%. Por lo tanto es muy probable que la etiología de la amenorrea
no tenga ninguna relación con la toma del anticonceptivo pero
sin que se desencadene durante su uso y quede enmascarada por la deprivación
que el componente estrogestagánico exógeno induce. |
Amenorrea
post-pill
Similar a la población
general |
Pérdidas
intermenstruales. Constituyen el efecto secundario que condiciona
un porcentaje de abandonos mayor. Tanto la metrorragia por
disrupción (cuando la pérdida es algo más abundante
pero sin llegar a una menstruación y precisa de más
de una compresa diaria) como el "spotting" (cuando la pérdida
es muy escasa y sólo precisa de una compresa diaria) se atribuyen
a un desequilibrio entre el aporte estrogénico y gestagénico
que incrementa el proceso de seudodecidualización, y en consecuencia,
la fragilidad capilar del endometrio (42). Se suelen presentar más
frecuentemente en los primeros ciclos. |
•
Sangrados
intermenstruales
Debido
a la
pseudodecidua-lización
endometrial
|
|
Los preparados
trifásicos con levonorgestrel presentan en general un mejor
control del ciclo que sus homónimos, los monofásicos;
siendo en ambos casos el porcentaje de disrupciones de un 2 a un
4% y de "spottings" de un 4 a un 10%. Tampoco existen
grandes diferencias respecto a los preparados de tercera generación
y 30 mcg. de etinilestradiol. Sin embargo, los AHO de 20 mcg. con
desogestrel y/o gestodeno presentan entre un 9 y 15% de disrupciones
y entre un 10 y un 15% de spottings. La ausencia de una compensación
estrogénica en la minipíldora condiciona que un 20%
de sus usuarias presenten spottings y/o disrupciones y que en otro
40% existan ciclos menstruales irregulares.
EFECTOS SECUNDARIOS PERJUDICIALES MAYORES BIEN ESTABLECIDOS
|
ll
trifásicos
llGestágenos 3° generación y 30 mcg. de EE
ll preparados de 20 mcg.
ll
ll con mini-pill
|
|
Enfermedad
cardiovascular (ECV). Los primeros estudios tanto prospectivos
como casocontrol que datan de los inicios de la década de
los 80 pusieron de manifiesto un riesgo superior de trombosis venosa
superficial y profunda (TVP), de cardiopatía coronaria (IAM)
(43) y de accidentes vasculares cerebrales tanto trombóticos
como hemorrágicos (AVC) (44,45) en usuarias de AHO (tabla
n° 1).
En estos estudios
se analizaba el efecto de AHO que hoy están en desuso (macrodosificados),
y por lo tanto sus resultados no son extrapolables a las usuarias
de los actuales AHO microdosificados, ya sea con gestágenos
de segunda como de tercera generación.
|
Efectos
mayores
establecidos
•
Enf. Cardiovascular
AHO macro dosis
ll Trombosis venosa
periférica
ll Cardiopatía coronaria
ll Accidentes vasculares cerebrales
|
| Sin
embargo, vale la pena destacar algunas conclusiones: en primer lugar,
el incremento de riesgo está directamente relacionado con la
dosis administrada (tanto estrogénica como gestagénica)
así como con el perfil o potencia del gestágeno (aquellos
más androgénicos serían más perjudiciales
por las modificaciones del perfil lipídico anteriormente señaladas).
Cuanto más alta sea la dosis estrogénica más
se altera el sistema de la coagulación (favoreciendo un estado
de procoagulabilidad) y el metabolismo hidrocarbonado (aumentando
la resistencia periférica a la insulina) mientras que una mayor
dosis gestagénica y un perfil más androgénico
se acompaña de cambios negativos más profundos en el
metabolismo lipídico, en el hidrocarbonado y en la presión
arterial (46). |
ll
del riesgo es:
Dosis dependiente
Gestágeno dependiente |
|
Las primeras
generarían un incremento de los accidentes trombóticos
y las segundas de la ateromatosis. Si todas estas modificaciones
condicionaran en mayor o menor medida un incremento del riesgo para
ECV tanto las usuarias actuales como las anteriores se verían
afectadas (ya que la ateromatosis no revierte tras el cese de la
toma). Sin embargo, estudios recientes han demostrado que las usuarias
jóvenes de AHO con historia reciente de IAM no presentan
más arterioesclerosis coronaria respecto a las no usuarias
y además el incremento del riesgo desaparece tras el cese
de la toma (47). Por lo tanto es lógico pensar que las alteraciones
de la coagulación, y por tanto los accidentes trombóticos
son los principales condicionantes de la ECV en las mujeres usuarias
de AHO.
En segundo lugar,
deberían considerarse de forma diferente el IAM y el AVC
a la TVP ya que intervienen mecanismos ffsiopatológicos diferen
tes y el pronóstico también difiere. En el primer
caso los factores de riesgo, (fumadoras habituales de más
de 15 cigarrillos al día, la hiperlipemia tipo II, la hipertensión
arterial, la obesidad con un peso superior al 130% del ideal, la
diabetes, la historia familiar de enfermedad coronaria y los estados
hipertensivos del embarazo -EHE-) multiplican la acción negativa
de los AHO en el desencadenamiento de una ECV (48). En cambio los
factores de riesgo conocidos para enfermedad venosa periférica
(historia familiar, venas varicosas, obesidad con IMC superior a
30 o los ntecedentes de hipertensión asociada a la gestación)
actúan de forma aditiva.
|
NO
ll de arterioesclerosis
Alteraciones
de coagulación
son responsables de ECV
•
Factores de riesgo
Fumadoras
Hiperlipemias
HTA
Obesidad
Diabetes
Historia familiar
EHE
|
|
En la actualidad
ya disponemos de datos con preparados microdosificados. Tanto los
diferentes estudios como los metanálisis demuestran que la
toma de estos preparados no se asocia a un incremento de riesgo,
para IAM y AVC en poblaciones de bajo riesgo persistiendo un aumento
de la incidencia de trombosis venosa periférica que de 5/100.000
para las no usuarias aumenta hasta un 15/100.000 (siendo el RR de
3 a 4). La introducción de los gestágenos de tercera
generación sigue esta misma línea, y aunque para el
IAM y el AVC los resultados aun son preliminares, el riesgo es inferior
si lo comparamos con los preparados con levonorgestrel (RR de 0.36)
y similar al de las mujeres no usuarias (RR de 1.1) (49,50) , No
obstante, y de forma paradójica, en estos mismos estudios
que recientemente se han publicado (tres caso-control y uno de cohortes)
el riesgo relativo de TVP no sólo es superior al de la población
no usuaria sino que también lo es respecto a las usuarias
de preparados con levonorgestrel, siendo la incidencia de 30 casos
por cada 100.000 usuarias (50,54) (tabla
nº 2).
Estos resultados
plantearon un problema importante de aceptación, ya que la
trombosis clásicamente ha sido atribuida a las modificacio
nes que los estrógenos inducen sobre la coagulación,
y las concentraciones de etinilestradiol en los nuevos preparados
no han variado e incluso han disminuido respecto a sus predecesores.
En la actualidad es motivo de debate la validez de estos trabajos
ya que se han detectado una serie de sesgos (de selección,
de prescripción y de referencia hospitalaria) que podrían
condicionar sus resultados (56),
|
AHO
microdosis
NO ll riesgo de:
Cardiopatía coronaria
Accidente cerebrovascular
SI
ll riesgo de:
Trombosis venosa profunda
TVP
y gestágenos 3ª
generación
|
|
De hecho un
estudio publicado posteriormente en que se intenta corregir algunos
de estos sesgos (sobre todo el de selección ajustando los
grupos en relación a la fecha de nacimiento), no aprecia
diferencias de riesgo significativas entre el levonorgestrel y el
desogestrel (RR de 1.76 con un intervalo de confianza de 0.91 a
3.48) o el gestodeno (RR de 1.32 con un intervalo de 0.7 a 2.49)
y sólo cuando se analizan en conjunto los gestágenos
de tercera generación se alcanza la significación
siendo el RR de 1.68 (1.04-2.75) (57). Sin embargo, e independientemente
de las posibles fuentes de error, todos los estudios muestran una
clara tendencia hacia un aumento del riesgo, especialmente en los
tres primeros meses de uso.
|
ll
RR de TVP con gestágenos 3ª Gen. en los 3 primeros meses |
| En
cualquier caso la incidencia de casos de TVp en usuarias de AHO con
preparados de tercera generación, siempre es inferior a la
que se presenta en el curso del embarazo (60/100.000). En la actualidad
se especula si el incremento del riesgo no sería inherente
al tipo de preparado, sino que podría estar condicionado por
una predisposición de base, ya que se ha demostrado que un
gran porcentaje de estas pacientes son obesas, presentan déficits
congénitos de antitrombina III, de proteína C y S (58)
o una entidad relativamente poco conocida como la resistencia a la
proteína C activada, presente en un 5-7% de la población
normal y causada por una mutación del factor V de Leiden. |
Este
ll de RR, siempre es inferior al que representa una gestación |
| Los
AHO multiplican por 30 el riesgo relativo que estas pacientes tienen
(8 veces superior para las heterozigotas y 100 veces para los homozigo-tas)
(58,59). Como ya se ha comentado existen datos recientes en los que
se aprecia como los gestágenos de tercera generación
(a diferencia de los que contienen levonorgestrel) inducirían
una resistencia adquirida de la proteína C activada equivalente
a la de pacientes heterozigotas para este factor (2). |
ll
de la resistencia adquirida a la proteína C activada |
|
Adenomas
hepatocelulares. Este tipo de tumor es de extrema rareza con
una incidencia de 3/100.000 usuarias. Sólo se han objetivado
en usuarias de preparados con dosis elevadas astrogénicas
(más con mestranol que con etinilestradiol) y durante un
período superior a 5 años (61).
Suelen ser asintomáticos
aunque ocasionalmente puede presentarse de forma súbita dolor
en abdomen superior o epigastrio consecuencia de un hemoperitoneo.
La complicación más característica es la hemorragia
intensa intratumoral. Suelen desaparecer tras el abandono del tratamiento.
|
•
Tumores hepáticos
Adenoma hepatocelular:
Solo objetivado en usuarias de:
Dosis elevadas |
| Aunque
la toma de AHO se ha relacionado con el carcinoma hepatocelular, su
baja prevalencia (1 caso por cada 100.000 mujeres de raza blanca en
Estados Unidos) y el predominio en el varón implica por la
reducida casuística que no existan datos que apoyen una relación
causaefecto entre ambos procesos (62). |
Más
de 5 años consumo
No
relación con CA.
Hepatocelular
|
|
Recientemente
se comunicó que el acetato de ciproterona podría favorecer
la aparición de cáncer de hígado en base a
su capacidad para inducir la formación de adductos (fragmentos
de DNA que se eliminan tras procesos de codificación) en
el hepatocito de rata. Sin embargo, tanto la extensa experiencia
clínica como los ensayos estándar de mutagenicidad
no apoyan estas hipótesis (63).
EFECTOS SECUNDARIOS PERJUDICIALES MAYORES CONTROVERTIDOS
|
Acetato
de Ciproterona |
|
Cáncer
de mama (64,65,66), La relación entre la AHO y el cáncer
de mama constituye uno de los apartados de mayor interés
en la actualidad. A ello ha contribuido la alta incidencia del cáncer
de mama en la población occidental (afectando a 1 de cada
8 a 14 mujeres) que implica que por pequeño que sea el incremento
de riesgo, ello se traducirá en un aumento importante del
número de casos. Además, aunque está fuera
de toda duda el carácter hormonodependiente de esta enfermedad,
juega un papel determinante tanto el momento como la duración
de la exposición y ambas actitudes han cambiado en los últimos
años.
Los estudios
de cohortes más importantes (RCGP, DFPA, Walnut Creek o Nurses'
Health Study) no apreciaron ninguna asociación entre el cáncer
de mama y el uso de AHO (figura
n.° 3). Sin embargo, en estos estudios sólo se incluían
a usuarias de 50 o más mcg. de etinilestradiol que los utilizaban
con el objeto de espaciar los embarazos y durante períodos
limitados de tiempo.
|
Efectos
mayores
controvertidos
•
Cáncer de mama en
población general
Alta incidencia
Hormono-dependiente
Cambio
perfil usuaria de AHO
Antes: multípara
espaciar gestaciones
períodos limitados
|
| Este
patrón ha cambiado en la actualidad, y junto a la reducción
de las dosis estrogénicas y la introducción de nuevos
gestágenos, la mayoría de usuarias son mujeres jóvenes
(incluso en período postmenárquico inmediato), nulíparas
y la toma se suele prolongar durante muchos años hasta el primer
embarazo. Los estudios y metanálisis recientes en los que ya
se incluyen mujeres con estos perfiles tampoco parecen apreciar un
incremento de riesgo global. |
Ahora:
nulíparas
largos períodos
antes de 1° gestación |
| Sin
embargo, cuando el análisis se estratifica por grupos de edad,
hay un incremento del RR en mujeres de menos de 45 años que
se ve compensado por una disminución del riesgo en mujeres
de 45 a 55 años (67). El incremento de riesgo en edades jóvenes
es evidente ya a partir de cuatro años de uso (siendo respecto
a la población no usuaria superior en un 20 a un 40%), aumentando
hasta un 40-70 % tras 10 o más años (68,71) . También
aumenta el RR si la toma de AHO se produce en edades tempranas (hasta
seis veces más alto si se inició antes de los 20 años)
(72,73) (tabla nº
3). |
ll
RR en:
Mujeres tomando más de 10 años
Comienzo
antes de los 20 años
|
Por
lo tanto no sólo la dosis o el tiempo de uso son importantes,
sino que también lo es el grado de diferenciación de
la glándula mamaria en el momento de la exposición.
Parece ser que la susceptibilidad mamaria a estrógenos y gestágenos
es mayor si no existe una diferenciación
completa, hecho que se produce de forma progresiva por el efecto de
ciclos ovulatorios y tras el embarazo y la lactancia. La toma de AHO
en estas edades además de inhibir la ovulación (y por
lo tanto su efecto madurativo sobre la mama), aumenta ostensiblemente
el porcentaje de mitosis celulares y también potencialmente
las alteraciones del genoma (74,75). |
Efecto
de esteroides en la mama sin completar su
diferenciación
ll el % de mitosis celulares |
| En
la actualidad se está analizando la relación entre el
componente gestagénico y el cáncer de mama. A diferencia
de lo que ocurre en el endo metrio la progesterona no ejerce un efecto
anties trogénico sobre la mama pudiendo incluso amplificar
el efecto proliferativo de los estrógenos. Al estudiar la capacidad
de un gestágeno para estimular la proliferación de las
células de carcinoma mamario, se ha apreciado que el efecto
estimulante se debe a la estrogenicidad inherente del progestágeno
siendo la acción estimuladora del gestodeno inferior a la de
otros preparados (76). |
Gestágeno
no efecto antiestrogénico en
la mama, amplifica al
estrógeno
Gestodeno
ll estimulación más que otros gestágenos
|
| Por
lo tanto, las opciones terapéuticas que incluyen los gestágenos
de tercera generación o aquellas que no incorporan sustancias
con actividad progestacional (análogos de la GnRh más
estrógenos a bajas dosis) podrían ser beneficiosas para
mujeres con factores de riesgo elevado (77). |
Mujeres
de riesgo: otras opciones de anticoncepción hormonal. |
Cáncer
de cérvix (78,80). La falta de un acuerdo unánime
sobre el efecto de los AHO sobre el riesgo de cáncer de cerviz
está probablemente condicionada por la existencia de múltiples
factores de confusión, entre los que destacan: las diferencias
socio-económicas, los hábitos sexuales, el tabaco y
la infección por HPV.
|
•
Cáncer de cérvix
Diversidad
de factores de riesgo
|
| Mientras
que algunos estudios señalan que no aumenta el riesgo; otros
argumentan que el uso de AHO a medio y largo plazo se asocia a un
incremento del riesgo de Neoplasia Cervical Intraepitelial (CIN) (RR
de 2.2 a los 5 años y de 4.7 a los 10 años), de su progresión
a enfermedad invasiva, de carcinoma in situ (RR de 1.9 y 3.1 a los
5 y 10 años) y de cáncer escamoso invasivo de cervix
(RR de 1.5 y 2, respectivamente) (81). |
Datos
discordantes |
| Entre
los factores predisponentes se encuentran la acción de los
esteroides sobre el epitelio cervical aumentando la relación
entre el epitelio glandular y escamoso (favoreciendo la hiperplasia
polipoidea del epitelio monoestratificado) o el aumento de la transcripción
del genoma del HPV (82). El riesgo parece aun superior para las usuarias
que nunca han utilizado preservativo o con historia previa de infecciones
genitales. La toma de AHO se ha asociado a una incidencia superior
de adenocarcinoma de cervix siendo el riesgo relativo de 2.1 para
las usuarias anteriores y de 4.4 para la actuales de más de
12 meses (83). |
Factores
predisponentes:
-Acción de esteroides sobre el epitelio cervical.
- ll transcripción del HPV
- ll adenocarcinoma de cérvix |
| Otros
cánceres. Estudios recientes tanto retro como prospectivos
no han mostrado un incremento del riesgo relativo de melanoma, cáncer
de hígado, cánceres digestivos e hipofisarios (en especial
los prolactinomas). |
•
Otros cánceres
No evidencias |
|
Hipertensión
arterial (HTA) (84,85). Aparece en aproximadamente un 5% de
los casos, generalmente en los 6 primeros meses de tratamiento.
Parece estar condicionada por modificaciones del sistema reninaangiotensina.
Se ha demostrado un aumento del angiotensinógeno (8 o más
veces), aunque la vasoconstricción es compensada por una
disminución en las concentraciones de renina. La HTA está
relacionada con las dosis de gestágeno sin apreciarse cambios
con los preparados multifásicos. Afecta tanto a la tensión
sistólica como a la diastólica. Un grupo de riesgo
lo constituyen las mujeres con antecedentes de EHE, así como
la historia familiar de hipertensión. Sin embargo, la toma
de AHO no predispone el desarrollo posterior de un EHE.
BIBLIOGRAFÍA
|
•
Hipertensión Arterial
Modificaciones en sistema
renina-angiotensina
Relación con dosis de
gestágeno |
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