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Inicio > Área Científica > Manuales SEC > Manual de Anticoncepción Hormonal Oral

INDICE



Capítulo 1
Capítulo 2
Capítulo 3
Capítulo 4
Capítulo 5
Capítulo 6
Capítulo 7
Capítulo 8
Capítulo 9
Capítulo 10
Capítulo 11
Capítulo 12
Capítulo 13
Capítulo 14
Capítulo 15
Capítulo 16


Capítulo 17
Capítulo 18
Capítulo 19
Capítulo 20
Capítulo 21
Capítulo 22
Capítulo 23
Capítulo 24
Capítulo 25


Apéndice I
Apéndice II
Apéndice III
Apéndice IV

CAPÍTULO 6
EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS
ANTICONCEPTIVOS HORMONALES ORALES

"La vida es una comedia para quienes piensan
y una tragedia para quienes sienten"
H. Walpole

JUAN JOSÉ ESPINÓS GÓMEZ
JOAN BALASCH CORTINA
ENRIQUETA BARRANCO CASTILLO
ROBERTO LERTXUNDI BARAÑANO
JUAN JOSÉ PARRILLA PARICIO

INTRODUCCIÓN
El elevado número de usuarias de anticonceptivos hormonales orales (AHO), en su mayor parte mujeres sanas, ha condicionado que estas sustancias estén entre las más ampliamente investigadas y controladas. Curiosamente, su uso siempre ha estado rodeado de cierta polémica marcada en gran medida por los efectos indeseables que potencialmente condicionaban. Sin embargo, si atendemos a estadísticas relativamente obsoletas podemos objetivar que la toma de AHO ya evitaba hace 2 o 3 décadas en Estados Unidos aproximadamente 50.000 ingresos hospitalarios al año y que la mortalidad materna en mujeres no usuarias era 5 veces mayor. Aun así, en esta especial relación riesgo-beneficio existen muchos aspectos controvertidos que probablemente no están condicionados por un factorúnico sino que dependen de la combinación de varios.

AHO
Elevado número usuarias
Ampliamente investigados

• Su Utilización ha
condicionado:

ll Ingresos obstétricos
ll Morbi-mortalidad materna

Entre éstos cabría destacar el gran número de preparados utilizados que difieren tanto en las dosis administradas como en su composición, la diversidad de usuarias (mujeres sanas con o sin factores de riesgo, existencia de enfermedades concomitantes, factores raciales, etc.) o la baja incidencia de algunos de los efectos secundarios cuyo estudio y análisis requiere amplios estudios poblacionales durante períodos de tiempo relati vamente largos.

Gran n° preparados
diferentes

Peculiaridades de cada usuaria

En base a estas consideraciones se han descrito toda una serie de efectos beneficiosos no liga dos directamente a aspectos anticonceptivos y unos riesgos potenciales para la salud de las usuarias. En algunos casos las diferencias de criterio entre los diversos autores son mínimas y existe un acuerdo general en que los efectos secundarios (positivos o negativos) se consideren como bien establecidos, sin embargo en otros la divergencia es la tónica, por lo que en la actualidad se consideran aspectos controvertidos.


CAMBIOS METABÓLICOS INDUCIDOS POR LOS ANTICONCEPTIVOS

Efectos secundarios con baja incidencia:
son necesarios
estudios poblacionales
largos

Beneficios

Riesgos potenciales

La mayoría de productos farmacológicos que son ingeridos y pasan al torrente circulatorio, sobre todo cuando las tomas se realizan de forma continuada, comportan una adaptación del metabolismo. Aunque se han descrito un gran número de modificaciones metabólicas ligadas a los AHO es importante resaltar que en su mayoría no tienen ninguna repercusión patológica.

Cambios metabólicos por AHO

Coagulación

Sistema de la coagulación (1). Sobre el sistema de coagulación el etinilestradiol induce incrementos dosis dependientes de los factores V, VII, VIII, IX y X, de la agregabilidad plaquetaria y de la viscosidad plasmática. Junto con una reducción de la antitrombina III crean un estado de hipercoagulabilidad, que sin embargo está equilibrado por el incremento en la producción de sustancias con capacidad fibrinolítica.

Estos cambios no tienen repercusión clínica en mujeres normales, sin embargo pueden incrementar el riesgo de tromboembolismo en mujeres
con alteraciones congénitas del sistema de la coagulación, entre las que destacan el déficit de antitrombina III o la resistencia a la proteína C activada.

• ll Factores: V,VII,VIII,IX,X
• ll Antitrombina III
• ll Fibrinolisis

 

 

• ll Resistencia a la proteína C activada

Recientemente se ha descrito que los AHO, y en especial los que contienen gestágenos de tercera generación, pueden inducir, por mecanismos aún no aclarados, una resistencia adquirida al efecto anticoagulante de la proteína C activada similar en grado al que presentan las pacientes heterozigotas para este defecto (2). Todo ello sin repercusión
clínica en mujeres normales
Metabolismo hidrocarbonado. Los AHO inducen aumentos dosis dependientes de las concentraciones basales y estimuladas de insulina y glucosa (3,4). En principio se pensó que el efecto diabetógeno estaba directamente relacionado con el componente gestagénico (y en particular con su potencia androgénica) al apreciarse una disminución tanto de la afinidad como del número de receptores periféricos de insulina (5). Sin embargo, la insulinoresistencia (sensibilidad disminuida en un 30-40%) está condicionada en gran proporción por el componente estrogánico (figura n.°1).

Hidratos de Carbono

 

ll Resistencia a la insulina

Los mecanismos implicados van desde un aumento de las concentraciones circulantes de otras hormonas, como el cortisol, la prolactina o la hormona de crecimiento, con marcada actividad antiinsulínica, hasta déficits vitamínicos. Es lógico deducir que las modificaciones son más aparentes con los preparados de 50 mcg. y gesta genos de segunda generación que con preparados microdosificados y compuestos de tercera generación en los que apenas se aprecian cambios significativos y silos hay se encuentran dentro del rango de la normalidad. Asimismo, no se ha constatado que el uso de AHO aumente la incidencia de diabetes gestacional, intolerancia a la glucosa o diabetes tipo II (6).

Más aparente con so mcg. y gestágenos 2ª generación

NO ll clínico de intolerancia a la glucosa

Metabolismo lipídico. La influencia de las hormonas esteroideas sobre el metabolismo lipídico puede ser directa o indirecta. De forma directa pueden interferir en la acción de los receptores hepáticos de LDL, responsables del secuestro del colesterol, y en consecuencia, protectores de la ateromatosis. También pueden actuar mediante la inducción de enzimas como la lipoprotein-lipasa o la lipasa endotelial hepática que están directamente involucradas en las vías de metabolización de las grasas.

Lípidos

Acción de esteroides en:

• Receptor hepático de LDL
• Lipoprotein lipasa
• Lipasa endotelial

Estas modificaciones se producen de forma progresiva durante los tres primeros meses de la toma y dependen del número de moléculas a
metabolizar por el hígado, de su configuración y conformación. Como consecuencia, y a las dosis utilizadas normalmente, el 17-beta estradiol, el mestranol y el etinilestradiol incrementan la síntesis de triglicéridos y HDL por el hígado, la metabolización de LDL y la liberación de VLDL.

Estrógenos

• ll Triglicéridos
• ll HDL
• ll LDL
• ll Liberación de VLDL

Los gestágenos, que combinan efectos gestagénicos y androgénicos, tienen una acción contrapuesta, que depende de las dosis y el grado de
androgenicidad (figura n.º 2). El levonorgestrel (relativamente androgénico) en régimen monofásico tiende a elevar las concentraciones de LDL y apo B y a disminuir las concentraciones de HDL y apolipoproteina A1. Sin embargo, los preparados trifásicos y monofásicos con noretindrona apenas modifican los niveles de LDL, HDL, apo A y sólo se ha apreciado un discreto aumento de apo B (7,8).

Gestágenos

• Efectos opuestos

Los gestágenos de tercera generación, de menor potencia androgénica que el levonorgestrel, apenas modifican la acción estrogénica sobre el perfil lipídico, y por lo tanto, el efecto neto es positivo (sin variaciones del colesterol total, con incremento de la HDL y la apo A y una disminución de la LDL y apo B). En general cuando se combinan estrógenos y gestágenos el resultado final es consecuencia de su suma algebraica y el incremento estrógeno-dependiente de la HDL se contrarresta según la dosis y potencia androgénica del gestágeno asociado.

Gestágenos tercera generación

• Apenas modifican la
acción de los estrógenos.

Como conclusión se puede señalar que el uso de AHO no parece condicionar un aumento del riesgo de ateromatosis, y en caso de producirse son los otros factores de riesgo (tabaco, hipertensión arterial, etc.) los que favorecen su instauración (9) . NO ll riesgo de ateromatosis
Tensión arterial (TA). Las variaciones de tensión arterial vienen condicionadas por múltiples factores tanto extrínsecos (sustancias vasodilatadoras y vasoconstrictoras) como intrínsecos (pared vascular). Los estrógenos ejercen un efecto beneficioso sobre la pared vascular favoreciendo la vasodilatación y disminuyendo el apósito de las placas de ateroma. En cambio, los gestágenos podrían tener un efecto contrapuesto que conlleva que preparados monofásicos que contienen levonorgestrel se acompañen de un discreto aumento de las tensiones sistólicas y diastólicas (media de 3 a 7 mm Hg) (10).

Tensión arterial

• Estrógenos: efectos
beneficiosos
• Gestágenos: aumentan TA

Los gestágenos menos androgénicos no modifican las cifras tensionales e incluso preparados como el gestodeno o la drosprirenona, dada su actividad antimineralcorticoide, pueden acompañarse de descensos de la tensión arterial en pacientes con hipertensión leve (1T). No existen factores predictivos de esta respuesta (antecedentes de toxemia o enfermedades renales), y en cualquier caso, el incremento no alcanza niveles clínicamente significativos.

• 3ªgeneración:
No tienen efectos sobre TA

 

No significación clínica

Metabolismo hepático. Los AHO inducen cambios en la biosíntesis de proteínas hepáticas. La administración de estrógenos aumenta la síntesis de las proteínas portadoras de esteroides (SHBG), las del cortisol y tiroxina (CBG y TBG), la alfa-1-antitripsina, la ceruloplasmina, la transferrina, la alfa-2-macroglobulina, etc., siendo el efecto gestagénico contrapuesto al inducido por los estrógenos. Asimismo los estrógenos disminuyen la metabolización hepática de cortisol que junto al desplazamiento que favorecen los gestá genos de su proteína portadora, conlleva un incremento neto de sus concentraciones libres plasmáticas. El aumento de la velocidad de sedimentación es consecuencia de un incremento paralelo del fibrinógeno. Los cambios en el metabolismo de las vitaminas son mínimos: ligero aumenta de la vitamina A y disminución de la vitamina B, los folatos y el ácido ascórbico sin inducir cuadros de hipovitaminosis ni requerir suplementos en mujeres que ingieren dietas equilibradas (12).

Hígado

ll SHBG, CEG, TBG
ll Cortisol
ll Fibrinógeno
ll Vit. A

ll Vit. B

ll Folatos

ll Ac. Ascórbico

Otros efectos de menor relevancia son: incrementos en la producción de angiotensinógeno, y aumento más importante de la prolactina en res
puesta a la hipoglicemia o TRH. Más controversias existen en torno a los cambios inducidos sobre la hormona de crecimiento. No parece modificar sus concentraciones básales, sin embargo pueden condicionar una respuesta más elevada tras pruebas de estimulación con tolbutamida o ejercicio.


EFECTOS BENEFICIOSOS NO ANTICONCEPTIVOS BIEN ESTABLECIDOS

El uso de AHO se relaciona con importantes beneficios para la salud no ligados estrictamente a la contracepción entre los que destacan:

Efecto controvertido sobre HGH
Volumen menstrual. Los AHO regulan el ciclo menstrual y disminuyen el volumen total de pérdida entre un 60 y un 80%. Como consecuencia disminuye el riesgo de anemia ferropénica (se evitan 320 casos de anemia por cada 100.000 usuarias) tanto en usuarias actuales como en pasadas (probablemente por un incremento de los depósitos de hierro). Además se ha observado mejoría en los casos de anemia de células falciformes (13).

Efectos beneficiosos
establecidos

• Regulación ciclo
menstrual
• ll volumen menstrual

Dismenorrea. Constituye la causa más frecuente de absentismo laboral entre la población femenina trabajadora de Estados Unidos, afectando al 50% de la población total siendo en un 10% de estas mujeres muy severa. Los AHO inducen una mejoría en un 90% de los casos desapareciendo la sintomatología casi en la mitad de los casos. Se han mostrado más efectivos la minipíldora y los AHO de altas dosis aunque parece que también los preparados microdosificados son efectivos. La mejoría se atribuye a la inhibición de la ovulación y a la disminución de la producción de prostaglandinas consecuencia de una proliferación endometrial menor (14). • Disminución dismenorrea
• ll producción
prostaglandinas
Enfermedad inflamatoria pélvica (EIP) (15,16), Las mujeres usuarias de AHO tienen un riesgo inferior de presentar una EIP estimado entre un 50-60%. El beneficio parece limitado a las usuarias actuales de 12 o más meses y no se mantiene tras el cese de la toma. La reducción del riesgo se da especialmente en aquellas infecciones transmitidas por continuidad, como la gonococia. También se ha apreciado que la severidad de la EIP en usuarias de AHO es menor, y por lo tanto, disminuye el porcentaje de casos que requieren hospitalización.

• ll Riesgo de EIP y de su severidad, durante la toma de AHO.

Mecanismos de protección
ll espesor moco cervical
ll menstruación retrógrada

Entre los mecanismos que pueden favorecer la protección se han descrito cambios en el moco cervical (que es más espeso e impide el ascenso de gérmenes desde el tracto inferior), la atenuación de la respuesta inflamatoria que induce los esteroides y la disminución del flujo menstrual y por lo tanto de la menstruación retrógrada.

ll Cervicitis clamidiásicas

ll Ectopia cervical

La mayoría de estudios han constatado un riesgo doble o triple de infección por clamidias, en especial la cervicitis Clamidiásica (17). El factor condicionante parece ser la extensión de la zona de transformación o epitelio columnar desde el ando al exocervix. Sin embargo, la incidencia más alta de estas cervicitis no se acompaña de un incremento de EIP clamidiásicas ni de un porcentaje más alto de esterilidades de origen tubárico (18). En consecuencia, los AHO tienen una acción diferencial sobre el tracto genital superior e inferior siendo el resultado foral una disminución de la morbilidad de origen infeccioso.

NO ll EIP Clamidiásica

 

 

• ll Morbilidad de origen infeccioso

Embarazo ectópico. Su aparición durante la toma es excepcional (1 por cada 100.000 usuarias/año) siendo la protección superior al 90%. Es consecuencia directa de la inhibición de la ovulación. • ll Gestaciones ectópicas
Patología benigna de mama. Parecen disminuir el riesgo entre un 50 y un 75% de presentar tanto enfermedad fibroquística como fibroadeno mas (19). La disminución del riesgo se limita a las usuarias actuales o anteriores (no más de un año) y aumenta con la duración del uso. La protección se considera probada para los AHO de 50 o más microgramos de etinilestradiol aunque clásicamente el efecto beneficioso ha sido atribuido al componente progestacional (20). No existen datos de que la disminución del riesgo se mantenga con los AHO microdosificados con gestágenos de tercera generación. • ll Mastopatía Fibroquística
• ll Fibroadenomas
Atribuido a los gestágenos
Quistes de ovario (21). Existe una disminución del riesgo de un 50% en la aparición de quistes funcionales y de un 80% de quistes luteínicos. Sólo afecta a usuarias actuales y la protección está relacionada con la dosis estrogénica. No existen evidencias de que los preparados multifásicos tengan un efecto protector menor. También existen dudas respecto a preparados microdosificados con gestágenos de tercera generación y en especial con los que contienen 20 mcg. de etinilestradiol (22).

• ll Quistes ováricos funcionales
• ll Quistes luteínicos

Existen dudas con 20 mcg. de EE

Cáncer de endometrio (23,24) . Se ha demostrado que el uso de AHO durante 12 meses supone una reducción de un 50% del riesgo potencial de los tres principales tipos histológicos de cáncer (adenocarcinoma, adenoacantoma y carcinoma adenoescamoso), porcentaje que aumenta tras 3 años o más de uso. Este efecto se mantiene al menos 15 años tras la interrupción del tratamiento y protege especialmente a mujeres de riesgo como las nulíparas. Aunque no se conocen con exactitud las bases fisiológicas que impiden el desarrollo de estas neoplasias, tanto el estado pseudoatrófico del endometrio que impide el desarrollo de hiperplasias junto a la compensación de factores de riesgo endógeno (obesidad, resistencia insulínica, etc.), así como el cambio de susceptibilidad celular a carcinógenos son posibles mecanismos. Son protectores tanto los preparados macro como microdosificados con gestágenos de segunda generación, no existiendo datos para los de tercera generación (25) .

• ll Cáncer de endometrio

Mecanismos posibles de
protección

Pseudoatrofia endometrial

ll Susceptibilidad celular a carcinógenos

Cáncer de ovario (26,27). Los estudios comparativos con preparados macro y microdosificados con gestágenos de segunda generación señalan una reducción media del riesgo del 40-50% que se mantiene tras la finalización de la toma al menos durante 10 a 15 años (28,29). El grado de protección está en relación directa al tiempo de uso y es ya perceptible a partir de los 3 a 6 meses del inicio de la toma. No se conocen los mecanismos básicos que influyen favorablemente en la disminución del riesgo del cáncer de ovario, no obstante la supresión de la ovulación y la ausencia de microtraumatismos en la superficie del ovario y la reducción del estímulo de las gonadotrofinas parecen ser los factores condicionantes.

• ll Riesgo de Cáncer de ovario

Mecanismos posibles de
protección

Supresión de la ovulación

ll Estímulo de las GnH

El efecto beneficioso es evidente a partir de los 6 meses, consiguiéndose tras 10 años de uso una reducción de un 80% del riesgo. Esta protección que está probada para preparados monofásicos posiblemente sea extensible a los preparados multifásicos. Sin embargo, opiniones recientes señalan que el efecto podría perderse con preparados de muy baja dosis y gestágenos de tercera generación por su efecto diferencial sobre las gonadotrofinas y la actividad ovárica, por lo que incluso se ha propugnado que sería recomendable el empleo de preparados de 50 mcg. durante un mínimo de dos años. También queda por establecer si el efecto protector de los AHO se da en los casos de cáncer de ovario familiar. ¿? Con muy baja dosis de EE
+ gestágenos de 3ª generación

Manifestaciones hiperandrogénicas. El uso de AHO mejora el acné tanto en adolescentes como en mujeres de más edad, así como los de hirsutismo moderado que afectan a una de cada cuatro mujeres de los países mediterráneos. En especial los preparados de AHO que contienen acetato de ciproterona. En este sentido cabe señalar que los gestágenos de 3ª generación tienen más poder antiandrogénico que los utilizados anteriormente (30), Habitualmente el efecto beneficioso no persiste tras el cese de la toma de AHO.


EFECTOS BENEFICIOSOS NO ANTICONCEPTIVOS
CONTROVERTIDOS

Son aquellos efectos en los que no existe una unanimidad entre los diferentes autores, ya que en algunos estudios los AHO señalan una clara influencia beneficiosa y en otros no parecen modificar el curso de las enfermedades estudiadas.

• Manifestaciones
hiperandrogénicas
Miomas uterinos (31,32) . El estudio de la Oxford Family Planning Association señalaba que las usuarias de 10 o más años tienen una disminución del riesgo de un 20-30%. Sin embargo, estudios más recientes concluyen que la toma de AHO no influye en la historia natural de los miomas uterinos.

Efectos beneficiosos
controvertidos

• Miomas uterinos

Artritis reumatoide. Existen datos contradictorios al respecto. Mientras los estudios europeos señalan una disminución del riesgo de hasta un 60% (33), los americanos no encuentran relación alguna (34). Datos recientes señalan, que más que prevenir la enfermedad, los AHO modificarían su curso, impidiendo la evolución de grados leves a otros más severos (35). • Modificación de la evolución de artritis reumatoide
Osteoporosis. La osteoporosis aparece más tarde y tiene una evolución más lenta en mujeres que han tomado AHO. Asimismo, las usuarias anteriores tras la menopausia gozan de una densidad mineral ósea más conservada, existiendo una relación directa entre el grado de protección y el tiempo de exposición (36) . No obstante, no conocemos el impacto que el consumo de AHO en edades reproductivas tiene sobre la incidencia de fracturas en edades avanzadas. También se ha propuesto que la toma de AHO durante la perimenopausia y en las etapas precoces de la postmenopausia como una oferta válida en la prevención de la perdida de masa ósea. Lindsay sugiere un aumento de la densidad ósea vertebral de un 1% por año de consumo (37) . Sin embargo, el beneficio no parece persistir lo suficiente como para tener un efecto protector.

• Mejoría de la densidad mineral ósea

 

No persiste tras suspender la toma

Endometriosis. Existen pocos estudios que valoren la influencia de los AHO tanto en el establecimiento de la endometriosis como sobre el curso de la enfermedad ya instaurada. Se había postulado que la atrofia endometrial acompañada de la disminución del volumen menstrual que pasa a través de las trompas constituirían factores protectores. Sin embargo, parece ser que las usuarias actuales presentan una incidencia similar a las no usuarias y, en cambio, la toma previa (al menos durante un año) podría acompañarse de un riesgo superior (37,38). A la vista de estos resultados podría señalarse que los AHO no parecen modificar la aparición de implantes (que dependería de otros factores como los inmunológicos), aunque sí impedirían su evolución, permaneciendo las células endometriales ectópicas en estado quiescente, con la consiguiente reactivación tras el cese de la toma.

• Endometriosis

No modifican la aparición de implantes

 

Si impiden su evolución

En esta misma línea y, aunque no existen datos concluyentes, se ha apreciado que en las mujeres diagnosticadas y tratadas (por vía laparoscópica o laparotómica) de endometriosis y sin deseos de gestación actuales, la toma de un AHO monofásico evita la reaparición de la sintomatología asociada y posiblemente la reactivación de focos no visualizados durante el acto quirúrgico y/o la evolución de aquellos a los que no se pudo acceder por problemas mecánicos.


EFECTOS SECUNDARIOS PERJUDICIALES

Reaparición de
sintomatología asociada

La administración de una sustancia comporta cambios en el organismo diana que en algunos casos se traduce en la aparición de efectos secundarios negativos. Nos es imposible individualizar los efectos adversos de cada preparado, sin embargo a la hora de realizar una valoración global siempre tendremos presente que cada preparado tiene una composición y unas dosis diferentes e incluso que las características de la población de mujeres en la que se estudian los efectos secundarios varía de unas zonas demográficas a otras.


EFECTOS SECUNDARIOS PERJUDICIALES SUBJETIVOS O MENORES

Efectos perjudiciales

Diversos preparados
Características de las
usuarias

Incremento de peso. Aunque es frecuente cierta retención hídrica durante los primeros tres meses, no se ha demostrado que tras este proceso de adaptación exista un aumento significativo del peso con diferentes preparados, especialmente si estos son microdosificados y con gestágenos de tercera generación. Sin embargo, continua siendo un motivo de preocupación para la mayoría de usuarias y es responsable de un alto porcentaje de abandonos. Existe un grupo muy reducido de mujeres (menor al 5% de los casos), en las que se desarrolla una respuesta anabólica a los esteroides. Estos casos suelen responder a la restricción alimentaria y al ejercicio físico.

Efectos menores

• Incremento de peso

 

Retención hídrica
3 primeros meses

Cambios
no significativos

Náuseas y vómitos. Al igual que el incremento de peso suelen aparecer en los tres primeros ciclos y ceden con el uso continuado. Son secundarios al contenido estrogénico del preparado, siendo mejor tolerados los preparados microdosificados y de 20 mcg. • Náuseas
Componente estrogénico
Mastalgia. Cuando es premenstrual suele ser secundaria al efecto estrogénico sobre áreas de hiperplasia focal de la mama. En contraposición, cuando se presenta en el período de descanso es debida a la retención excesiva de agua como consecuencia de la interrupción brusca de los gestágenos. • Mastalgia
Cefaleas. Son muy variables y generalmente asociadas a la ansiedad de la paciente por el hecho de tomar anticonceptivos. Cuando son de tipo migrañoso se debe valorar la posible asociación con un prolapso valvular y el consiguiente riesgo de un accidente vascular cerebral (microinfartos cerebrales). La relación entre los AHO, las cefaleas migrañosas y los infartos isquémicos cerebrales es controvertida (39) y mientras que algunos estudios no aprecian relación alguna, en otros el riesgo relativo asciende hasta 4.

• Cefaleas

Dudosa relación entre los AHO y los infartos
cerebrales

Infecciones urinarias. Aumentan un 20% y dependen de la dosis estrogénica. El incremento de riesgo sólo es perceptible tras 6 meses de uso. • llinfecciones urinarias
Hirsutismo y/o acné. En las mujeres no hirsutas este efecto secundario se ha atribuido a una mayor susceptibilidad cutánea a la actividad androgénica inherente de los gestágenos de síntesis, aunque las bajas dosis a la que son administrados dificulta que este efecto se manifieste. En las pacientes afectas de un hiperandrogenismo funcional o en aquellas que presentan una sensibilidad periférica superior (hirsutismo idiopático), se ha demostrado que los AHO ejercen una influencia positiva tras varios meses de uso (los efectos son dificilmente perceptibles antes de 6 meses). Los mecanismos de actuación incluyen la inhibición de la producción de andrógenos de origen ovárico y el incremento de las concentraciones de la proteína portadora de esteroides (y por lo tanto la reducción de la fracción libre circulante) evitando la unión de los metabolitos androgénicos a la célula diana.

• Hirsutismo-Acné
Leve efecto androgénico

 

En mujeres con hirsutismo idiopático

Efecto positivo tras 6 meses
de uso de AHO

Cervicitis inespecífica. El riesgo relativo es tres veces superior en usuarias de más de 6 meses. Parece estar en relación a la dosis de gestágeno. • ll Cervicitis inespecíficas
Candidiasis vaginal. La relación no está bien establecida, aunque diferentes autores sugieren que los AHO inducirían cambios en la flora vaginal. El efecto antiestrogénico del progestágeno crearía un ambiente propicio para el desarrollo de la cándida. • ll Candidiasis vaginal dudoso
Cloasma. De desarrollo lento y en relación al efecto estrogénico. Aparece en un 5% de los casos y desafortunadamente no se produce un blanqueamiento completo tras el cese del AHO. • Cloasma
ll ligero de su aparición
Cambios en la libido. La conducta sexual varía con el ciclo menstrual y el embarazo, aunque los factores psicógenos son preponderantes. Se han comunicado alteraciones de la libido en un 5 a un 30% de las usuarias disminución de la frecuencia de coitos en la segunda fase del ciclo), aunque no está clara su relación con el contenido hormonal de los anticonceptivos. • Cambios libido
Depresión. Los cambios de humor en la mujer fértil se pueden relacionar con el ciclo menstrual. Con el uso continuado de anticonceptivos, la mayoría de autores han señalado un aumento de cuadros psiquiátricos con predominio de síntomas depresivos, labilidad emocional, irritabilidad, y como consecuencia, una disminución del rendimiento laboral. La frecuencia total es del 5 al 15% predominando en pacientes con historia previa. Se relacionan con el contenido gestagénico, y aunque la mayoría tienen una base psicológica se han involucrado alteraciones del metabolismo cerebral (triftófano, noradrenalina) en su etiopatogenia.

• Depresión

Labilidad emocional

Pacientes con antecedentes

Ictericia. Los esteroides en especial los sustituidos a nivel 17 alfa, alteran los mecanismos de transporte biliar. Pueden originar ictericia colostática y prurito generalizado en pacientes que en embarazos previos han presentado ictericia idiopática recurrente. • Ictericia
Pacientes con antecedentes

Litiasis biliar (41). En mujeres predispuestas los AHO aumentan el riesgo relativo (RR) de litiasis biliar sobre todo durante el primer año de uso. Además en casos de litiasis comprobada podrían precipitar la clínica de cólico hepático. El mecanismo es doble: los estrógenos inducen un incremento del contenido en colesterol del líquido biliar y los gestágenos disminuyen la motilidad vesicular.


EFECTOS ADVERSOS SOBRE LA FUNCIÓN REPRODUCTIVA

• Litiasis biliar
ll Cuadros de cólico biliar

Amenorrea. Tanto por la etiología como por las formas de presentación se deben distinguir dos grupos:

• Función reproductiva
1. La menstruación silente. Se denomina así a la ausencia de pérdida por deprivación al finalizar la toma de un ciclo. Es secundaria a una menor proliferación endometrial en la que la acción gestagánica predomina sobre la estrogénica dando lugar a un endometrio atrófico, hecho que imposibilitará la descamación endometrial. Este efecto no es permanente y el restablecimiento de la ovulación se sigue de una proliferación endometrial normal. La regla silente se produce en un 1% de los ciclos durante el primer año de uso alcanzando entre un 2-10% tras varios años. Menstruación silente
Endometrio atrófico
2. Amenorrea "post pill". El porcentaje de amenorreas post-AHO es similar al de la población general e inferior al 1%. Por lo tanto es muy probable que la etiología de la amenorrea no tenga ninguna relación con la toma del anticonceptivo pero sin que se desencadene durante su uso y quede enmascarada por la deprivación que el componente estrogestagánico exógeno induce. Amenorrea post-pill
Similar a la población
general
Pérdidas intermenstruales. Constituyen el efecto secundario que condiciona un porcentaje de abandonos mayor. Tanto la metrorragia por
disrupción (cuando la pérdida es algo más abundante pero sin llegar a una menstruación y precisa de más de una compresa diaria) como el "spotting" (cuando la pérdida es muy escasa y sólo precisa de una compresa diaria) se atribuyen a un desequilibrio entre el aporte estrogénico y gestagénico que incrementa el proceso de seudodecidualización, y en consecuencia, la fragilidad capilar del endometrio (42). Se suelen presentar más frecuentemente en los primeros ciclos.

• Sangrados
intermenstruales

Debido a la
pseudodecidua-lización
endometrial

Los preparados trifásicos con levonorgestrel presentan en general un mejor control del ciclo que sus homónimos, los monofásicos; siendo en ambos casos el porcentaje de disrupciones de un 2 a un 4% y de "spottings" de un 4 a un 10%. Tampoco existen grandes diferencias respecto a los preparados de tercera generación y 30 mcg. de etinilestradiol. Sin embargo, los AHO de 20 mcg. con desogestrel y/o gestodeno presentan entre un 9 y 15% de disrupciones y entre un 10 y un 15% de spottings. La ausencia de una compensación estrogénica en la minipíldora condiciona que un 20% de sus usuarias presenten spottings y/o disrupciones y que en otro 40% existan ciclos menstruales irregulares.


EFECTOS SECUNDARIOS PERJUDICIALES MAYORES BIEN ESTABLECIDOS

ll trifásicos
llGestágenos 3° generación y 30 mcg. de EE
ll preparados de 20 mcg.

 

ll ll con mini-pill

Enfermedad cardiovascular (ECV). Los primeros estudios tanto prospectivos como casocontrol que datan de los inicios de la década de los 80 pusieron de manifiesto un riesgo superior de trombosis venosa superficial y profunda (TVP), de cardiopatía coronaria (IAM) (43) y de accidentes vasculares cerebrales tanto trombóticos como hemorrágicos (AVC) (44,45) en usuarias de AHO (tabla n° 1).

En estos estudios se analizaba el efecto de AHO que hoy están en desuso (macrodosificados), y por lo tanto sus resultados no son extrapolables a las usuarias de los actuales AHO microdosificados, ya sea con gestágenos de segunda como de tercera generación.

Efectos mayores
establecidos

• Enf. Cardiovascular
AHO macro dosis
ll Trombosis venosa
periférica
ll Cardiopatía coronaria
ll Accidentes vasculares cerebrales

Sin embargo, vale la pena destacar algunas conclusiones: en primer lugar, el incremento de riesgo está directamente relacionado con la dosis administrada (tanto estrogénica como gestagénica) así como con el perfil o potencia del gestágeno (aquellos más androgénicos serían más perjudiciales por las modificaciones del perfil lipídico anteriormente señaladas). Cuanto más alta sea la dosis estrogénica más se altera el sistema de la coagulación (favoreciendo un estado de procoagulabilidad) y el metabolismo hidrocarbonado (aumentando la resistencia periférica a la insulina) mientras que una mayor dosis gestagénica y un perfil más androgénico se acompaña de cambios negativos más profundos en el metabolismo lipídico, en el hidrocarbonado y en la presión arterial (46). ll del riesgo es:
Dosis dependiente
Gestágeno dependiente

Las primeras generarían un incremento de los accidentes trombóticos y las segundas de la ateromatosis. Si todas estas modificaciones condicionaran en mayor o menor medida un incremento del riesgo para ECV tanto las usuarias actuales como las anteriores se verían afectadas (ya que la ateromatosis no revierte tras el cese de la toma). Sin embargo, estudios recientes han demostrado que las usuarias jóvenes de AHO con historia reciente de IAM no presentan más arterioesclerosis coronaria respecto a las no usuarias y además el incremento del riesgo desaparece tras el cese de la toma (47). Por lo tanto es lógico pensar que las alteraciones de la coagulación, y por tanto los accidentes trombóticos son los principales condicionantes de la ECV en las mujeres usuarias de AHO.

En segundo lugar, deberían considerarse de forma diferente el IAM y el AVC a la TVP ya que intervienen mecanismos ffsiopatológicos diferen tes y el pronóstico también difiere. En el primer caso los factores de riesgo, (fumadoras habituales de más de 15 cigarrillos al día, la hiperlipemia tipo II, la hipertensión arterial, la obesidad con un peso superior al 130% del ideal, la diabetes, la historia familiar de enfermedad coronaria y los estados hipertensivos del embarazo -EHE-) multiplican la acción negativa de los AHO en el desencadenamiento de una ECV (48). En cambio los factores de riesgo conocidos para enfermedad venosa periférica (historia familiar, venas varicosas, obesidad con IMC superior a 30 o los ntecedentes de hipertensión asociada a la gestación) actúan de forma aditiva.

NO ll de arterioesclerosis

Alteraciones de coagulación
son responsables de ECV

 

• Factores de riesgo
Fumadoras
Hiperlipemias
HTA
Obesidad
Diabetes
Historia familiar
EHE

En la actualidad ya disponemos de datos con preparados microdosificados. Tanto los diferentes estudios como los metanálisis demuestran que la toma de estos preparados no se asocia a un incremento de riesgo, para IAM y AVC en poblaciones de bajo riesgo persistiendo un aumento de la incidencia de trombosis venosa periférica que de 5/100.000 para las no usuarias aumenta hasta un 15/100.000 (siendo el RR de 3 a 4). La introducción de los gestágenos de tercera generación sigue esta misma línea, y aunque para el IAM y el AVC los resultados aun son preliminares, el riesgo es inferior si lo comparamos con los preparados con levonorgestrel (RR de 0.36) y similar al de las mujeres no usuarias (RR de 1.1) (49,50) , No obstante, y de forma paradójica, en estos mismos estudios que recientemente se han publicado (tres caso-control y uno de cohortes) el riesgo relativo de TVP no sólo es superior al de la población no usuaria sino que también lo es respecto a las usuarias de preparados con levonorgestrel, siendo la incidencia de 30 casos por cada 100.000 usuarias (50,54) (tabla nº 2).

Estos resultados plantearon un problema importante de aceptación, ya que la trombosis clásicamente ha sido atribuida a las modificacio nes que los estrógenos inducen sobre la coagulación, y las concentraciones de etinilestradiol en los nuevos preparados no han variado e incluso han disminuido respecto a sus predecesores. En la actualidad es motivo de debate la validez de estos trabajos ya que se han detectado una serie de sesgos (de selección, de prescripción y de referencia hospitalaria) que podrían condicionar sus resultados (56),

AHO microdosis


NO ll riesgo de:
Cardiopatía coronaria
Accidente cerebrovascular

SI ll riesgo de:
Trombosis venosa profunda

 

TVP y gestágenos 3ª
generación

De hecho un estudio publicado posteriormente en que se intenta corregir algunos de estos sesgos (sobre todo el de selección ajustando los grupos en relación a la fecha de nacimiento), no aprecia diferencias de riesgo significativas entre el levonorgestrel y el desogestrel (RR de 1.76 con un intervalo de confianza de 0.91 a 3.48) o el gestodeno (RR de 1.32 con un intervalo de 0.7 a 2.49) y sólo cuando se analizan en conjunto los gestágenos de tercera generación se alcanza la significación siendo el RR de 1.68 (1.04-2.75) (57). Sin embargo, e independientemente de las posibles fuentes de error, todos los estudios muestran una clara tendencia hacia un aumento del riesgo, especialmente en los tres primeros meses de uso.

ll RR de TVP con gestágenos 3ª Gen. en los 3 primeros meses
En cualquier caso la incidencia de casos de TVp en usuarias de AHO con preparados de tercera generación, siempre es inferior a la que se presenta en el curso del embarazo (60/100.000). En la actualidad se especula si el incremento del riesgo no sería inherente al tipo de preparado, sino que podría estar condicionado por una predisposición de base, ya que se ha demostrado que un gran porcentaje de estas pacientes son obesas, presentan déficits congénitos de antitrombina III, de proteína C y S (58) o una entidad relativamente poco conocida como la resistencia a la proteína C activada, presente en un 5-7% de la población normal y causada por una mutación del factor V de Leiden. Este ll de RR, siempre es inferior al que representa una gestación
Los AHO multiplican por 30 el riesgo relativo que estas pacientes tienen (8 veces superior para las heterozigotas y 100 veces para los homozigo-tas) (58,59). Como ya se ha comentado existen datos recientes en los que se aprecia como los gestágenos de tercera generación (a diferencia de los que contienen levonorgestrel) inducirían una resistencia adquirida de la proteína C activada equivalente a la de pacientes heterozigotas para este factor (2). ll de la resistencia adquirida a la proteína C activada

Adenomas hepatocelulares. Este tipo de tumor es de extrema rareza con una incidencia de 3/100.000 usuarias. Sólo se han objetivado en usuarias de preparados con dosis elevadas astrogénicas (más con mestranol que con etinilestradiol) y durante un período superior a 5 años (61).

Suelen ser asintomáticos aunque ocasionalmente puede presentarse de forma súbita dolor en abdomen superior o epigastrio consecuencia de un hemoperitoneo. La complicación más característica es la hemorragia intensa intratumoral. Suelen desaparecer tras el abandono del tratamiento.

• Tumores hepáticos
Adenoma hepatocelular:
Solo objetivado en usuarias de:
Dosis elevadas
Aunque la toma de AHO se ha relacionado con el carcinoma hepatocelular, su baja prevalencia (1 caso por cada 100.000 mujeres de raza blanca en Estados Unidos) y el predominio en el varón implica por la reducida casuística que no existan datos que apoyen una relación causaefecto entre ambos procesos (62).

Más de 5 años consumo

No relación con CA.
Hepatocelular

Recientemente se comunicó que el acetato de ciproterona podría favorecer la aparición de cáncer de hígado en base a su capacidad para inducir la formación de adductos (fragmentos de DNA que se eliminan tras procesos de codificación) en el hepatocito de rata. Sin embargo, tanto la extensa experiencia clínica como los ensayos estándar de mutagenicidad no apoyan estas hipótesis (63).


EFECTOS SECUNDARIOS PERJUDICIALES MAYORES CONTROVERTIDOS

Acetato de Ciproterona

Cáncer de mama (64,65,66), La relación entre la AHO y el cáncer de mama constituye uno de los apartados de mayor interés en la actualidad. A ello ha contribuido la alta incidencia del cáncer de mama en la población occidental (afectando a 1 de cada 8 a 14 mujeres) que implica que por pequeño que sea el incremento de riesgo, ello se traducirá en un aumento importante del número de casos. Además, aunque está fuera de toda duda el carácter hormonodependiente de esta enfermedad, juega un papel determinante tanto el momento como la duración de la exposición y ambas actitudes han cambiado en los últimos años.

Los estudios de cohortes más importantes (RCGP, DFPA, Walnut Creek o Nurses' Health Study) no apreciaron ninguna asociación entre el cáncer de mama y el uso de AHO (figura n.° 3). Sin embargo, en estos estudios sólo se incluían a usuarias de 50 o más mcg. de etinilestradiol que los utilizaban con el objeto de espaciar los embarazos y durante períodos limitados de tiempo.

Efectos mayores
controvertidos

• Cáncer de mama en
población general
Alta incidencia

Hormono-dependiente

 

Cambio perfil usuaria de AHO
Antes: multípara
espaciar gestaciones
períodos limitados

Este patrón ha cambiado en la actualidad, y junto a la reducción de las dosis estrogénicas y la introducción de nuevos gestágenos, la mayoría de usuarias son mujeres jóvenes (incluso en período postmenárquico inmediato), nulíparas y la toma se suele prolongar durante muchos años hasta el primer embarazo. Los estudios y metanálisis recientes en los que ya se incluyen mujeres con estos perfiles tampoco parecen apreciar un incremento de riesgo global. Ahora: nulíparas
largos períodos
antes de 1° gestación
Sin embargo, cuando el análisis se estratifica por grupos de edad, hay un incremento del RR en mujeres de menos de 45 años que se ve compensado por una disminución del riesgo en mujeres de 45 a 55 años (67). El incremento de riesgo en edades jóvenes es evidente ya a partir de cuatro años de uso (siendo respecto a la población no usuaria superior en un 20 a un 40%), aumentando hasta un 40-70 % tras 10 o más años (68,71) . También aumenta el RR si la toma de AHO se produce en edades tempranas (hasta seis veces más alto si se inició antes de los 20 años) (72,73) (tabla nº 3).

ll RR en:
Mujeres tomando más de 10 años

Comienzo antes de los 20 años

Por lo tanto no sólo la dosis o el tiempo de uso son importantes, sino que también lo es el grado de diferenciación de la glándula mamaria en el momento de la exposición. Parece ser que la susceptibilidad mamaria a estrógenos y gestágenos es mayor si no existe una diferenciación
completa, hecho que se produce de forma progresiva por el efecto de ciclos ovulatorios y tras el embarazo y la lactancia. La toma de AHO en estas edades además de inhibir la ovulación (y por lo tanto su efecto madurativo sobre la mama), aumenta ostensiblemente el porcentaje de mitosis celulares y también potencialmente las alteraciones del genoma (74,75).
Efecto de esteroides en la mama sin completar su
diferenciación
ll el % de mitosis celulares
En la actualidad se está analizando la relación entre el componente gestagénico y el cáncer de mama. A diferencia de lo que ocurre en el endo metrio la progesterona no ejerce un efecto anties trogénico sobre la mama pudiendo incluso amplificar el efecto proliferativo de los estrógenos. Al estudiar la capacidad de un gestágeno para estimular la proliferación de las células de carcinoma mamario, se ha apreciado que el efecto estimulante se debe a la estrogenicidad inherente del progestágeno siendo la acción estimuladora del gestodeno inferior a la de otros preparados (76).

Gestágeno
no efecto antiestrogénico en
la mama, amplifica al
estrógeno

Gestodeno ll estimulación más que otros gestágenos

Por lo tanto, las opciones terapéuticas que incluyen los gestágenos de tercera generación o aquellas que no incorporan sustancias con actividad progestacional (análogos de la GnRh más estrógenos a bajas dosis) podrían ser beneficiosas para mujeres con factores de riesgo elevado (77). Mujeres de riesgo: otras opciones de anticoncepción hormonal.
Cáncer de cérvix (78,80). La falta de un acuerdo unánime sobre el efecto de los AHO sobre el riesgo de cáncer de cerviz está probablemente condicionada por la existencia de múltiples factores de confusión, entre los que destacan: las diferencias socio-económicas, los hábitos sexuales, el tabaco y la infección por HPV.

• Cáncer de cérvix

Diversidad de factores de riesgo

Mientras que algunos estudios señalan que no aumenta el riesgo; otros argumentan que el uso de AHO a medio y largo plazo se asocia a un incremento del riesgo de Neoplasia Cervical Intraepitelial (CIN) (RR de 2.2 a los 5 años y de 4.7 a los 10 años), de su progresión a enfermedad invasiva, de carcinoma in situ (RR de 1.9 y 3.1 a los 5 y 10 años) y de cáncer escamoso invasivo de cervix (RR de 1.5 y 2, respectivamente) (81). Datos discordantes
Entre los factores predisponentes se encuentran la acción de los esteroides sobre el epitelio cervical aumentando la relación entre el epitelio glandular y escamoso (favoreciendo la hiperplasia polipoidea del epitelio monoestratificado) o el aumento de la transcripción del genoma del HPV (82). El riesgo parece aun superior para las usuarias que nunca han utilizado preservativo o con historia previa de infecciones genitales. La toma de AHO se ha asociado a una incidencia superior de adenocarcinoma de cervix siendo el riesgo relativo de 2.1 para las usuarias anteriores y de 4.4 para la actuales de más de 12 meses (83). Factores predisponentes:
-Acción de esteroides sobre el epitelio cervical.
- ll transcripción del HPV
- ll adenocarcinoma de cérvix
Otros cánceres. Estudios recientes tanto retro como prospectivos no han mostrado un incremento del riesgo relativo de melanoma, cáncer de hígado, cánceres digestivos e hipofisarios (en especial los prolactinomas). • Otros cánceres
No evidencias

Hipertensión arterial (HTA) (84,85). Aparece en aproximadamente un 5% de los casos, generalmente en los 6 primeros meses de tratamiento. Parece estar condicionada por modificaciones del sistema reninaangiotensina. Se ha demostrado un aumento del angiotensinógeno (8 o más veces), aunque la vasoconstricción es compensada por una disminución en las concentraciones de renina. La HTA está relacionada con las dosis de gestágeno sin apreciarse cambios con los preparados multifásicos. Afecta tanto a la tensión sistólica como a la diastólica. Un grupo de riesgo lo constituyen las mujeres con antecedentes de EHE, así como la historia familiar de hipertensión. Sin embargo, la toma de AHO no predispone el desarrollo posterior de un EHE.


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• Hipertensión Arterial
Modificaciones en sistema
renina-angiotensina
Relación con dosis de
gestágeno
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