"Lo
que no ha pasado al mediodía puede pasar por la noche"
C. Borgia
LLUIS IGLESIAS
CORTIT
ANTONIO CANO SÁNCHEZ
ALBERT CABERO ROURA
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| INTRODUCCIÓN |
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Existe un riesgo
de teratogenia (desarrollo fetal anómalo) en un 3% de la
población general para defectos mayores y alrededor de 4.5%
a los 35 años de edad. La causa exacta del defecto se llega
a determinar en menos de un 50%.
No existe un
consenso entre expertos sobre la seguridad de ciertos agentes, y
éste puede llegar a ser imposible de alcanzar.
|
Riesgo
de malformaciones
Riesgo
general 3%
ll 35 años 4.5%
|
Factores
importantes a considerar en la determinación del riesgo de
teratogenia incluye la identificación exacta del agente aparentemente
terató geno y la dosis, el estadio de la embriogénesis
durante la cual la exposición al agente fue realizada y la
sensibilidad genética de la madre y del feto.
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Factores:
Agente
Dosis
Fase embriogénesis |
| La
mayoría de agentes teratógenos causan defectos mayores
cuando la exposición se produce en un período crítico,
aunque en otro período no produzcan alteración alguna. |
Período
crítico |
|
Después
de la organogénesis (13ª semana de gestación)
el efecto observable de un agente ambiental puede limitarse a una
restricción del crecimiento fetal o reducción mínima
del tamaño de un órgano, más que defectos estructurales
mayores. La variación individual de la susceptibilidad a
una dosis constante de un agente dado, influye igualmente en el
efecto teratógeno. Ello explica por qué dosis altas
de un conocido terató geno no tienen efecto en algunos fetos
expuestos.
La existencia
de un umbral puede explicar por qué bajas dosis de algunos
agentes no tienen efecto teratógeno.
|
ll
13 semanas gestación
ll
llefectos teratógenos
Variaciones
individuales
Umbral
mínimo
|
| Es
difícil probar la teratogenicidad de un agente ambiental ya
que se necesitan gran número de pacientes para poderlo demostrar. |
AHO |
| Existen
agentes ambientales que son de habitual inquietud para la paciente
embarazada pero sin una teratogenicidad documentada. Dentro de esta
categoría entrarían los Anticonceptivos Hormonales Orales
(1). |
•
Estrógenos |
|
Desde antiguo
se ha puesto en consideración la posibilidad de teratogenia
causada por las hormonas sexuales, estrógenos y progestágenos.
Aunque se han descrito casos que parecen tener relación con
la ingesta de dichas hormonas, no se ha llegado a una conclusión
final sobre los efectos de dichos tratamientos.
USO DE ANTICONCEPCIÓN HORMONAL ORAL PREVIA AL EMBARAZO
|
•
Gestágenos
|
|
Debemos considerar
distintas situaciones de la ingesta de estas sustancias hormonales.
La primera de
ellas se refiere a la toma de anticoncepción hormonal previa
al embarazo.
|
•
AHO previa a la gestación |
| No
existen conclusiones definitivas al respecto de la influencia que
pueda tener el hecho de la toma de anticonceptivos hormonales y la
aparición de malformaciones en el Recién Nacido (RN). |
No
hay conclusiones
definitivas |
| En
general la mayoría de los estudios retrospectivos parecen indicar
un aumento del riesgo, aunque estos estudios no contemplan el suficiente
número de casos para que los resultados tengan una verdadera
potencia para afirmar o negar rotundamente dicha asociación. |
Estudios
retrospectivos
ll ligero del riesgo |
| Ya
que las malformaciones estudiadas son relativamente escasas en su
aparición, el número de casos a estudiar podrían
requerir una cohorte aproximada de 275.000 madres y su correspondiente
recién nacido para ser significativo (2) (Aorskong D.). |
Son
necesarios
estudios muy amplios |
| En
estudios realizados en cultivos de abortos de mujeres que quedaron
embarazadas durante los 6 meses posteriores a la toma de AHO, las
anomalías cromosómicas halladas fueron del 22% en los
controles, mientras que en el grupo postratamiento fueron del 48%,
con una mayor frecuencia de triploidía y tetraploidía,
esta última fue seis veces mayor. |
En
abortos espontáneos
Alteraciones cromosómicas
Control: 22%
Post AHO: 48% |
|
Esta diferencia
no se halla en RN ni en abortos inducidos. Klinger halló
5.4% de anomalías cromosómicas en controles frente
al 6.9% en pacientes con tratamiento anticonceptivo anterior.
|
En
RN y abortos inducidos
NO se comprueba esta diferencia |
|
Rothman y Louik
(3) reunieron 7.723 historias de madres que habían suspendido
el tratamiento con AHO poco antes de la concepción, la frecuencia
de malformaciones fue de 4.3% frente al 3.3% de las madres que no
habían usado; la prevalencia fue de 1 y 1.7 respectivamente
con un
límite de confianza del 90%. Las malformaciones mayores no
presentaron diferencia aparente, la falta de descenso testicular
fue la diferencia más apreciable (tabla
n° 1).
MALFORMACIONES EN ABORTOS
Carr en 1970
observó la aparición de anomalías cromosómicas
en abortos espontáneos, como ya se ha dicho anteriormente.
En mujeres que
habían tomado AHO y que quedaron embarazadas en los seis
meses posteriores, halló anomalías en el 48% y en
el 22% de las que no habían tomado AHO (4) . La frecuencia
de porcentaje de anomalías para la triploidía y tetraploidía
fue significativamente mayor en las pacientes con tratamiento anticonceptivo
previo.
EMBARAZOS MÍTLTIPLES
|
RN
de gestaciones post AHO
Malformaciones 4.3%
RN
de gestaciones no AHO
Malformaciones 3.3%
|
|
En 1979 Braken
(5) en 4.428 mujeres estudiadas en 5 hospitales de Connecticut,
halló que en las mujeres que quedaron embarazadas cerca de
la época de suspender los AHO (entre 3 y 12 meses) existía
el doble de embarazos gemelares.
|
Doble
de gestaciones
gemerales en tomadoras de
AHO |
| Lo
mismo halló HaTlap en una cohorte de 2.953 usuarias previas.
Un aumento de embarazos múltiples (6), pero no se halló
mayor incidencia de malformaciones en el RN. |
No
mayor incidencia de
malformaciones |
| Harlap
(7) en Jerusalén halló un aumento en la incidencia de
Síndrome de Down en ex-usuarias de AHO aunque el número
de casos fue pequeño y no era estadísticamente significativo,
principalmente las mayores de 35 años. |
Ligero
llde Síndrome de
Down en mujeres de más de 35 anos |
Resumimos
los estudios clásicos más importantes al respecto de
ex-usuarias AHO.
|
No
diferencia significativa |
|
En definitiva
las malformaciones de RN en ex-usuarias de AHO son irrelevantes,
las que se han hallado, están relacionadas al poco lapso
de tiempo transcurrido entre el abandono del tratamiento y el momento
del embarazo, principalmente para la aparición de síndrome
de Down y embarazos múltiples. Es obvia por tanto la recomendación
de un lapso de tiempo adecuado, entre la finalización del
tratamiento y el embarazo.
MALFORMACIONES EN USUARIAS QUE LLEVARON A CABO TRATAMIENTO DURANTE
EL EMBARAZO
|
Sólo
se observa relación con
el corto lapso de tiempo
entre la suspensión de la
toma de AHO y la gestación |
|
Es desde antiguo
conocido que las hormonas sexuales tomadas durante el embarazo,
pueden producir alteraciones estructurales al feto.
Debido a los
diversos componentes, dosis y tiempo de administración pueden
variar tanto la intensidad de aparición como el tipo de malformaciones.
Estas hormonas
sexuales pueden tomarse durante el embarazo en tres circunstancias
distintas:
a) en forma
de anticonceptivos orales, b) en forma de test hormonal de embarazo
y c) como suplemento hormonal del embarazo.
Igualmente de
forma reciente pueden indicarse estas drogas como tratamiento poscoital
anticonceptivo.
Vamos a considerar
los principales estudios clásicos y actuales con la finalidad
de tener una idea clarificadora del problema.
|
AHO
durante gestación
Hormonas
sexuales
Alteraciones estructurales
fetales
Dosis
dependiente
Tiempo de ingesta
¿Por
qué tomar AHO durante la gestación?
• Test hormonal de
gestación
• Suplemento hormonal
• Intercepción
|
| Gal,
Kirman y Stern (8) publicaron por primera vez la asociación
entre defectos del tubo neural y tests de embarazo hormonales. |
Malformaciones
tras ingesta
de estroprogestativos |
|
Compararon 100
niños con mielomeningocele o hidrocefalia, con controles;
hallaron 19 niños con malformaciones en el grupo con test
hormonal y cuatro en el grupo control, el tratamiento seguido fue
de 50 mg. de Etisterona y 50 mcg. de etinilestradiol, o bien Acetato
de Noretisterona 10 mg. y 20 mcg. de etinilestradiol.
Esta diferencia
fue estadísticamente significativa.
|
•
Defectos del tubo neural |
|
Nora y Nora
(9) publicaron un estudio en 1973 en el que se halló una
asociación de un conjunto de anomalías congénitas,
que llamaron síndrome VACTREL que consiste
en anomalías vertebrales, anales, sistema cardiovascular,
tráquea, esófago, tracto renal y extremidades.
Esta asociación
apareció con la administración de esteroides sexuales
durante el inicio del embarazo (anticonceptivos orales y tests de
embarazo).
|
•
Síndrome VACTREL |
| Janerich,
Piper y Glebatis hallaron en 1974 (10), una asociación entre
hormonas sexuales y deformidades congénitas de extremidades
con reducción de las mismas. Doce de los 15 niños afectados
eran del sexo masculino. |
•
Deformidad de
extremidades |
| Janerich,
Dugan y Stanfort en 1977 (11), hallaron en un estudio retrospectivo
asociación entre el uso de estas drogas durante el embarazo
y anomalías cardíacas congénitas. |
•
Anomalías cardíacas |
| Laurence
y cols. en 1971 (12) y Harlap, Prywes y Davies 1975 (13), en dos estudios
prospectivos, hallaron defectos cardíacos y del tubo neural,
aumentados en usuarias de hormonas sexuales, pero sin ser estadísticamente
significativos. |
•
Defectos cardíacos
• Defectos del tubo neural |
| Kasan
y Andrews (1977) (14) revisaron 10.479 embarazadas y hallaron que
había significativamente mayor número de niños
con defectos del tubo neural (0.63%) nacidos de madres que habían
concebido mientras tomaban AHO frente a madres que no habían
tomado (0.25%). |
•
Defectos del tubo neural |
|
El R.C.G.P.
(1976) (15) no halló malformaciones en su estudio, pero en
los 102 casos estudia dos no podían hallarse malformaciones
de este tipo buscado.
|
•
No evidencia malformaciones |
|
Harlap y Elder
1980 (6) estudiaron a 108 niños nacidos de madres que tomaron
AHO durante el embarazo y hallaron 10 malformados.
Concluyeron
que aunque hay un riesgo aumentado de malformaciones en niños
cuyas madres tomaron AHO durante el embarazo, este riesgo es pequeño.
|
•
Sin definir tipo |
|
La aparente
controversia entre los estudios prospectivos que no han hallado
relación con malformaciones, frente a los retrospectivos
que sí las hallan, se explica porque cualquier estudio prospectivo
que pretenda estudiar una malformación concreta, requiere
estudiar un número de casos excesivamente amplio.
Se estima que
el aumento de la tasa de malformaciones congénitas en mujeres
expuestas es del orden de 0.07% mujeres/año. Si la tasa de
fallo de los AHO es del 1% mujeres/año, deberían ser
estudiadas un millón de usuarias para descartar un aumento
de siete anomalías.
Otra cuestión
es que el incremento de riesgo de una mujer que queda embarazada
mientras toma AHO, sobre la población general es muy bajo,
entre 1 en 500 y 1 en 5.000.
|
Estudios
prospectivos
No hayan diferencia
Estudios retrospectivos
Sí hayan diferencia
Para
poder ser concluyentes
SE
PRECISA un estudio con un millón de usuarias
gestantes
|
| Por
tanto aunque el riesgo es bajo debe prevenirse la ingesta de hormonas
esteroideas durante el embarazo. |
Prevenir
ingesta de esteroides durante gestación
|
Los
19-noresteroides (Norestisterona y Noretinodrel) y sus derivados actuales
pueden causar masculinización del feto hembra (Wilkins 1960)
(16). |
•
Masculinización fetal |
| Harlap
y cols. en 1975 (13) aportaron los resultados del Estudio Perinatal
de Jerusalén sobre 11.000 gestantes, que fueron interrogadas
sobre su exposición a drogas durante el embarazo. En madres
expuestas a hormonas sexuales, la tasa de malformaciones fue de 109
por 1.000 frente a 78 por 1.000 en las no expuestas. Esta diferencia
fue estadísticamente significativa. |
•
Harlap/diferencia est. significativa 100 malformaciones frente a 78
por mil. |
| Heinonen
y cols en 1977 (17) llevaron a cabo el mayor estudio de cohorte conocido.
Los datos procedían del Proyecto Colaborativo Perinatal, que
incluía más de 50.000 embarazos en 12 Hospitales de
USA. |
•
Heinonen |
|
De los 1.043
embarazos relacionados con la exposición a esteroides sexuales
durante el 1er trimestre, aparecieron 19 niños con defectos
cardiovasculares (18.2 por 1.000), comparado con 385 malformados
no expuestos en el grupo de 49.240 mujeres (7.8 por 1.000)
El riesgo relativo
para anomalías cardíacas fue de 2.0, después
de ajustar otros factores asociados a dichos defectos, fue altamente
significativo (p< 0.001).
|
Bajo
exposición de esteroides RR de cardiopatía=2.0 |
| Cuando
se ajustó al tipo de hormonas expues tas, el riesgo relativo
fue de 2.4 para los AHO combinados, 1.5 para los progestágenos
y 1.4 para los estrógenos. |
Bajo
exposición a AHo el RR=24
Progestágenos RR=15 |
|
Este mismo Grupo
en otra publicación (18) tabuló los riesgos relativos
según drogas específicas (tabla
n° 2).
El número
de anomalías presentadas, es excesivamente pequeño
para poder ser estadísticamente significativo.
Por tanto no
puede deducirse que estas drogas no tienen efectos teratógenos
ya que su incidencia es demasiado pequeña para detectar el
riesgo al ser éste pequeño.
|
Estrógenos
RR=14
NO
estadísticamente
significativo
|
|
Aunque estas
drogas no formen parte de las listas de drogas potencialmente teratógenas
en humanos, no debe despreciarse la posibilidad de aparición
de malformaciones en relación al tipo de sustancia, dosis
ingerida, tiempo de ingesta y época del embarazo.
En la tablas
n° 2 y n°
3 se exponen los estudios más relevantes sobre la teratogenia
de los esteroides hormonales.
|
Dependencia
de:
• Dosis
• Sustancia
• Epoca gestación |
También
hay que hacer referencia del estudio de Braken 1 51 en cinco hospitales
de Connecticut (1978), en el cual se demuestra que las madres que
fuman de forma importante y toman AHO simultáneamente, durante
el embarazo, se enfrentan a un riesgo 13 veces superior de tener un
hijo con malformaciones congénitas.
|
•
Braken
Tabaco + AHO » gestación
ll riesgo 13 veces |
| Igualmente
en este estudio se observó que el Síndrome de Down y
la anencefalia, aparecían con una frecuencia doble en las madres
que habían tomado anticonceptivos orales durante el embarazo. |
S.
de Down
Anencefalia
doble riesgo |
| Con
respecto a la masculinización del feto hembra por los progestágenos,
es un hecho ya descrito por Jacobson en 1962 (19). Este autor refiere
que con Noretisterona aparecieron signos de masculinización
en un 18% de las hijas de madres que la tomaron durante el embarazo.
Este efecto dependerá siempre de la acción androgénica
de los progestágenos usados. |
Noretisterona
Masculinización en fetos hembra, 18.2% |
|
Con respecto
de los tratamientos de intercepción la posibilidad de aparición
de malformaciones existe, dependiendo del componente usado, de su
dosis y de su coincidencia con el inicio del embarazo, siendo válidos
todos los principios expuestos anteriormente para los esteroides
sexuales.
Recientemente
se ha puesto de manifiesto que continúa la controversia sobre
la aparición de malformaciones con los AHO.
|
Intercepción |
| Así
Wilms y cols. (20), no hallen relación entre las hormonas sexuales
y malformaciones genitales después de revisar los estudios
aparecidos entre 1966 y 1992 al respecto, en el Science Citation Index. |
•
Wilms (entre 1966-1992)
No relación entre ingesta de hormonas sexuales y
aparición de
malformaciones genitales
|
| El
Gindi y cols. 1993 (21), refieren tres casos de malformaciones de
extremidades concomitantes con malformaciones cardíacas mayores,
en sujetos expuestos a tratamientos hormonales durante el embarazo. |
•
Gindi (1993)
Refiere tres casos de malformación |
| Carbone
(22), no halla en cambio, relación entre la administración
de dosis altas de 17-alfa hidroxiprogesterona y malformaciones genitales
o extragenitales en la rata. |
•
Carbone (1993)
No relación en las ratas |
|
Con toda esta
revisión de la literatura clásica y actual debemos
concluir que aunque los efectos de los esteroides sexuales no son
extraordinariamente frecuentes, están perfectamente descritos
y por tanto existe riesgo de aparición de malformaciones
principalmente con su administración durante el embarazo.
La aparición
de dichas malformaciones dependerá de diversas circunstancias
pero siempre hay que tenerlo en cuenta y actuar en consecuencia.
|
Riesgo
SOLO al consumir
AHO durante la gestación |
BIBLIOGRAFÍA
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|
invitado 
