"La
verdad, soy yo"
(Le vroi c'est moi)
R. Descartes
ANTONIO CANO
ALBERT CABERO ROURA
LLUIS IGLESIAS CORTIT
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| INTRODUCCIÓN |
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La anticoncepción
hormonal oral (AHO), ha venido representada tradicionalmente por
una asociación de estrógenos y progestágenos,
siendo esta combinación el grueso de lo que durante mucho
tiempo ha sido utilizado como agentes hormonales reguladores de
la reproducción humana. En los últimos años,
sin embargo, se ha venido incorporando a otras hormonas con poder
anticonceptivo, tales como los análogos del factor liberador
de gonadotropinas (GnRH), la mifepristona, y otras. Sin embargo,
al hablar de AHO todavía se sigue entendiendo como tal a
la mundialmente denominada píldora, y más concretamente
a aquella que lleva en su composición un estrógeno
y un progestágeno.
ESTRÓGENOS
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AHO
Estroprogestativos
Otros:
Gestágenos
Análogos GnRH
Mifepristona |
| El
estrógeno empleado en AHO debe reunir dos condiciones fundamentales:
alta potencia, a fin de inhibir al conjunto GnRH/gonadotropinas, y
de esa forma evitar el estímulo ovárico por las últimas,
y capacidad de utilización por vía oral sin perder actividad.
En 1938 se descubrió que añadiendo un grupo etinil en
el carbono número 17 y en posición alfa, el estradiol
se transformaba en oralmente activo, y ello además sin metabolizarse
a compuestos menos potentes. |
Estrógenos
Condiciones
Alta potencia
Utiles por vía oral |
Esta propiedad
hizo posible la aparición del etinilestradiol, un estrógeno
sintético que es capaz de atravesar el tubo digestivo e hígado,
sin sufrir
la acción de la 17(ß-estradiol-dehidrogena-sa, una
enzima que transforma al estradiol en estrona, un estrógeno
de menor potencia. Paralelamente apareció el mestranol (3-metil-éster
del etinilestradiol), otro estrógeno sintético, algo
menos potente que el etinilestradiol en bioensayos practicados sobre
roedores, y que para actuar debe primero convertirse a etinilestradiol
en el organismo.
ESTRUCTURA Y FUNCIÓN
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Elinilestradiol
Mestranol |
Como todos los
estrógenos, derivan del núcleo del estrano, compuesto
de 18 carbonos, y también como todos ellos, presentan un
anillo A (primer anillo) aromático. Las modificaciones a
nivel de los carbonos 3 y 17 tienen una particular repercusión
funcional, como ya se ha comentado para el carbono 17 (Figura
n° 1).
METABOLISMO
|
Derivan
del núcleo del estrano
18
átomos de Carbono Modificaciones en C 3 y 17 |
| Una
vez ingerido, el etinilestradiol (EE) es rápidamente absorbido
en el tracto gastrointestinal, sufriendo metabolismo en la mucosa
intestinal y en el hígado, lo que determina que la biodisponibilidad
tras el primer paso se vea reducida al 38%-48%. Como ocurre con los
estrógenos naturales, sufre un proceso de conjugación
con grupos sulfato, ya en el intestino delgado, de suerte que llega
a la vena porta como una mezcla de conjugado y no conjugado. De ahí
pasa al hígado, donde se completa el proceso de conjugación
con grupos sulfato y glucurónido, y comienza a sufrir el proceso
de metabolización. El proceso de conjugación determina
que circule en sangre en buena parte como 3-sulfato-etinilestradiol,
de forma que la relación de este metabolito frente al etinilestradiol
puro en sangre oscila entre 6/1 y 22/1. |
Ingesta
Absorción
Paso hepático
Biodisponibilidad
• Conjugación hepática
• Circulación en sangre 3 sulfato de EE
EE puro
|
La
metabolización a formas inactivas en hígado es lenta,
y se realiza inicialmente sobre el anillo A a partir del enzima P450NF
(así llamado
porque cataliza la oxidación de la nifedipina), concretamente
sobre el carbono 2, generando una forma 2-hidroxilada. Aunque en esta
forma retiene su actividad estrogénica, el esteroide se elimina
ya más rápidamente. |
Metabolización
hepática
Enzima
P450 NF
Hidroxilación |
| Tras
la hidroxilación, con o sin conjugación, es enviado
a la vesícula, secretado con la bilis, y llevado al intestino.
A partir de aquí puede ser eliminado con las heces, o bien
la fracción conjugada y no hidroxilada sufre hidrólisis
de los grupos sulfato y glucurónido por las bacterias intestinales,
dejando esteroide libre, que es nuevamente absorbido. El etinilestradiol
sufre por tanto el proceso de la circulación enterohepática,
lo que determina niveles suficientes en sangre durante más
de 24 horas, haciendo así posible su uso a través de
una sola gragea por día. Se excreta en heces y orina como sulfo
y glucurónidoconjugados. |
Metabolitos
secretados por bilis
En
intestino: Hidrólisis
Parte eliminado por heces
Parte absorbido como EE
|
En sangre, el
etinilestradiol circula unido a la albúmina (97%), y muy
poco a la SHBG (globulina de unión de testosterona y estradiol).
FARMACOCINÉTICA
|
El
EE se une a la Albúmina en un 97% |
El proceso de
metabolización descrito condiciona la farmacocinética
del estrógeno. La curva plasmática tiene dos fases.
La primera dura aproximadamente 6-8 horas, y se caracteriza por
un aumento rápido, con pico plasmático entre 1 y 2
horas, y un rápido descenso consiguiente. En esto se parece
a los estrógenos naturales, que sí sufren la acción
de la
17 ß-estradiol-dehidroge-nasa. Sin embargo, la ventaja del
etinilestradiol, escapando a la acción de este enzima y consiguiendo
una biodisponibilidad mucho más alta, puede apreciarse porque
el aumento relativo desde sus niveles basales (500%) es conseguido
con dosis 20 veces inferiores a las correspondientes de los estrógenos
naturales (Figura
nº 2).
Durante la segunda
fase, el factor determinante es la circulación enterohepática,
que condiciona un proceso de metabolización y eliminación
lentos.
PROGESTÁGENOS
|
Farmacocinética
Curva
plasmática FE
•
1ª de 6 a 8 horas. Pico máximo en 1-2 horas
• La 17 ß estradiol
dehidrogenasa no actúa sobre el etinilestradiol
• 2ª fase más lenta
circulación entero
hepática |
Son esteroides
similares a la progesterona, capaces de unirse a sus receptores,
y de emular sus acciones. Aunque la progesterona es el único
progestágeno natural, su rápida metabolización
en la vía digestiva cuando se administra por vía oral
determina que la biodisponibilidad sea muy baja. Esta limitación
impide su uso en anticoncepción, donde se precisa de un componente
potente, capaz de asociarse al etinilestradiol y apoyarle en su
acción antigonadotrópica, base y objetivo de la AHO.
PROGESTÁGENOS SINTÉTICOS
|
Progestágenos
•
Progesterona natural.
Rápida metabolización
ll Biodisponibilidad |
Dos grupos aparecen
disponibles en la actualidad: derivados de la testosterona y de
la progesterona.
Los derivados
de la testosterona surgen de experiencias antiguas, donde fue evidente
que la manipulación de andrógenos originaba sustan
cias con afinidad variable sobre los receptores de progesterona.
En 1951, se sintetizó a partir de la etisterona un derivado
activo por vía oral, la noretisterona, sustancia base de
este grupo, también llamada noretindrona (17-alfa-etinil-19-nortestosterona).
Se trata de una sustancia originada tras la eliminación del
carbono 19 de la etisterona y la adición de un grupo etinil
en el carbono 17 en posición alfa (Figura
n° 3). |
Progestágenos
sintéticos
Derivadas
de andrógenos
• Etisterona
• Noretisterona |
Pequeñas
modificaciones en esta molécula originaron un grupo de progestágenos
denominados 19-Nortestosteronas (tabla
n° 1), tales como
el noretinodrel, que presenta un doble enlace entre los carbonos 5
y 10, lo que le da cierta actividad estrogénica. Esta propiedad
es compartida con la noretindrona y el acetato de etinodiol, aunque
no es funcionalmente significativa a las dosis empleadas en los anticonceptivos
hormonales orales. Luego apareció el norgestrel, del cual se
aisló su isómero levógiro, el levonorgestrel,
que es en realidad el componente activo, muy usado como progestágeno
en diversos preparados de AHO (figura
n° 4). |
•
19-Nortestosterona
• Noretilnondrel
• Norgestrel
• Levonorgestrel |
Todos estos
progestágenos mantienen cierta memoria androgénica,
es decir, cierta afinidad por los receptores androgénicos.
Este detalle es importante por sus potenciales efectos cosméticos,
que en realidad son despreciables a las dosis usadas, y sobretodo
por los metabólicos, pues interfieren en el metabolismo lipoproteico.
Aumentos de colesterol total, descensos de la lipoproteína
de alta densidad (HDL), y ascensos de la de baja densidad (LDL),
definen el sentido del cambio instaurado.
La mayoría
de las virtudes de los derivados de la noretisterona provienen de
su capacidad para convertirse al compuesto original, la noretisterona,
una vez sometidos al metabolismo del organismo. |
Leves
efectos androgénicos
•
ll Colesterol
• lI HDL
• ll LDL |
| Los
derivados de la progesterona tienen su origen en el descubrimiento
de que la acetilación del grupo 17-hidroxi de la 17-hidroxiprogesterona
originaba un progestágeno activo oralmente, aunque tan débil
que su uso en clínica no era posible. La adición de
un grupo metilo en el carbono 6 aumentó su potencia, posiblemente
a través de inhibición de su metabolismo. El resultado
fue el acetato de medroxiprogesterona (figura
nº 5). |
Derivados
de progesterona
En
los AHO
17 Medroxiproges-terona
|
A partir de
esta sustancia, han aparecido variantes como el acetato de ciproterona,
que une a su acción progestacional la de ser un potente antiandrógeno,
o el acetato de clormadinona.
LOS NUEVOS PROGESTÁGENOS
|
Acetato
de ciproterona
Acetato de clormadinona |
La asociación
entre empleo de AHO y enfermedad cardiovascular en algunos estudios
llevó a suponer que la acción de los progestágenos
sobre el equilibrio metabólico de lipoproteínas tenía
un papel relevante. Aunque esto se ha relativizado en la actualidad,
se insistió en la búsqueda de sustancias con acción
neutra sobre el metabolismo lipídico. El resultado de ello
fue los llamados nuevos progestágenos, desogestrel, norgestimato
y gestodeno, que como se indica arriba, son 13-etil-gonanos. Se
trata de esteroides que sostienen la potencia progestacional en
el contexto de una marcada neutralidad metabólica (figura
n ° 6).
FARMACOCINÉTICA
|
•
Antiguos progestágenos
Efectos negativos sobre lipoproteínas
•
Nuevos progestágenos
Neutralidad metabólica sobre lípidos |
| Escapan
casi por completo a la acción de la circulación enterohepática,
puesto que mayoritariamente son insensibles a los procesos de conjugación.
Se acumulan, sin embargo, en variada medida en el tejido graso, lo
que puede funcionar como un sistema de depósito, del que se
liberan a más largo plazo. |
Farmacocinética
•
No circulación entero hepática
• Depósito en tejido graso
• Unión a proteínas
transportadoras
|
Tienen, como
ocurre con los estrógenos, capacidad para unirse a proteínas
de transporte, pero ello cambia de unos preparados a otros: SHBG
y CBG (globulina de unión del cortisol) se reparten este
papel con más o menos afinidad. Como sucede con todos los
esteroides, la albúmina es el reservorio final, que acumula
grandes masas de hormona con muy baja afinidad.
A continuación
se relacionan los preparados anticonceptivos hormonales orales disponibles
en la actualidad en España, según dosis hormonal y
tipo estroprogestativo (tabla
n° 2). |
SHBG,
CBG, Alb. |
invitado 
